上次写完恒瑞的研发管线分析后，时常有人留言，再写点国内其他药企的研发分析。因此我后面会开辟国内药企板块，一起领略国内波谲云诡的研发市场，纷纷扰扰中给大家提供一个参考。
它和恒瑞、豪森、康缘并列连云港药企四大巨头，盛名显赫于包邮区。和上述药企不同的是，它海外本土混血的背景却一直是业绩津津乐道的话题，略显扑朔迷离。它凭借恩替卡韦、异甘草酸镁……纵横捭阖于肝病市场，去年4+7带量采购中，举手投足间降价94%，捍卫了恩替卡韦的采购权，无愧肝病之王。股票市场，中国生物制药，千亿市场规模，虽然不及恒瑞亮眼的成绩，却一直名列前茅。天若有情天亦老，正大光明耀苍穹。它就是我们本期的故事主角—正大天晴。2018年正大天晴年收入208.89亿元，研发投入20.88亿元，仅次于百济神州、恒瑞、复星，占比10%。多年研发高投入，也让正大天晴跻身为国内一线创新型药企行列。2018年中国创新力医药企业榜单中，正大天晴名列亚军，仅次于恒瑞，研发实力可见一斑。
图1. 正大天晴近六年研发投入
此外，正大天晴多年研发布局也初见成效，两个1类创新药物上市， PD-(L)1单抗相继进入了临床III期，I期囊括了如今市场上多个热门靶点。
1. 安罗替尼
图3. 正大天晴的创新药-安罗替尼
2018年中国上市了多个1类新药，而上半年最耀眼的存在莫过于5月8日上市的安罗替尼。
安罗替尼能够靶向VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，抑制血管的生成，凭借显著的临床疗效，被NMPA批准用于三线非小细胞肺癌患者的治疗。继三线NSCLC外，它的传奇还上演：2018年9月，CDE承办安罗替尼新适应症（软组织肉瘤）的上市申请；2018年11月，安罗替尼第三个适应症--小细胞肺癌的申请获CDE受理。
图4. 安罗替尼临床试验数据（单位：月）
此外，在上市仅5个月后，安罗替尼还降价45%，无缝连接被纳入了医保目录。闪电般的速度、市场上摧枯拉朽的号召力，国内新药无出其右。从中国生物医药2019Q1财报来看，安罗替尼2019年第一季度销售额在5亿左右，优异的成绩恐怕要羡煞国内其他药企了。
相比于NSCLC一二线的拥挤，PD-(L)1单抗、EGFR等靶向药物、贝伐珠单抗等生物药已经瓜分无几，三线NSCLC可观的患病人群与空白的治疗窗，加上小分子口服的便捷性都让安罗替尼未来市场可期，三十亿的成绩指日可待。2. PD-1抑制剂
D-1抑制剂凭借一旦奏效多年获益、低毒副作用、可以覆盖多个适应症等优势，俨然成为了如今肿瘤市场的当红炸子鸡。而随着BMS、默沙东的OK相继在国内上市，国内PD-1抑制剂市场暗潮涌动。环顾全球与国内PD-1抑制剂市场，BMS、默沙东的OK单抗俨然是肿瘤市场的超级重磅炸弹，多个适应症在手，优势明显。君实，上市了国内本土首个PD-1单抗，打着最高性价比的牌，定义了价格的下限。国内生物药创新巨头，信达，旗下的信迪丽单抗，素有“best inclass”美誉，在多个适应症保持领先地位。恒瑞，国内研发一哥，无与伦比的市场推广能力，最新公布的价格11.8万也仅次于君实。百济神州，国内“基因泰克”，2018年研发投入达到了“骇人听闻”的46亿，而这些投入大多落在晚期临床试验，实力不容小觑。罗氏，全球肿瘤巨头，其PD-L1单抗T药也是嗷嗷待哺，国内获批在即，覆盖了一线NSCLC与SCLC。阿斯利康，虽然单抗上市较晚。不过去年成为首个拿下NSCLC三期不能进行手术切除的患者的PD-1抑制剂，市场一路高歌猛进。再加上阿斯利康如今已经反超辉瑞成为了国内外企霸主，奥希替尼等多个产品声名在外。这就是摆在正大天晴的现状：4个国企+4个外企已成定局，每家都踌躇满志、志在必得。这是创新药最好的时代，同样也是最坏的时代。另外一则数据同样触目惊心：君实生物、恒瑞医药、信达和百济神州，这四家公司声称都是5万到8万升的罐子，他们四家公司加上进口的产品就包揽了两、三百万人的用药，而中国晚期肿瘤病人不过才200万。国内PD-1单抗俨然饱和，后来者既没有前者单臂上市的好运、也没有巨大的价格空间回旋、同样需要面对临床试验进展相对滞缓的现状……唯一还存在机会的就是PD-L1单抗。因此国内PD-L1第一梯队的康宁杰瑞，上市前怀揣豪言壮志：2030年PD-L1单抗峰值104亿元。研究进展来看，虽然正大天晴的PD-1单抗、PD-L1单抗都相继进入了临床III期，不过不可否认的是这两个单抗都是通过BD途径而来的，并不是自家研发的。而上述国内药企大多在肿瘤免疫饶有建树，产品管线丰富，还在新型免疫检查点抑制剂、双抗都有所布局。反观正大天晴除了这两个单抗并没有其他单抗进入临床阶段，生物研发实力上略显风骚。不是自己实力不济，而是面临的对手实力太强(之后会陆续介绍信达等企业研发管线)。现实角度来看，AK105(PD-1单抗)收购而来最大的目的就是与安罗替尼的联合用药，既然安罗替尼三线直接晋升一线不易，那联合用药冲击NSCLC一线用药也算是曲线救国，运作空间巨大。在NSCLC、三阴性乳腺癌等重要适应症的获批、产品间的绑定、强大的市场营销能力也将是正大天晴逆袭的重要道路。3. 肿瘤小分子研发管线
刨除上市的安罗替尼和两个PD-1抑制剂，正大天晴肿瘤研发管线清一色都是小分子抑制剂。有趣的是，这些药物清一色都是激酶抑制剂，一定程度反应出正大天晴在研发管线的青睐，这也是国内药企主流的布局策略。
图5. 正大天晴肿瘤研发管线
乳腺癌市场上最炙手可热的靶点--CDK4/6抑制剂，国内尚未有1类新药上市，除却恒瑞进入III期之外，并未有特多劲敌。
特异性c-Met/HGFR抑制剂同样是国际上肿瘤热门靶点之一，尚未有特异性药物上市，竞争相对较小。淋巴瘤等领域相对成熟的靶点PI3K，同样在国内处于早期阶段，正大天晴的TQ-B3525处于第一梯队。而MEK抑制剂+B-raf抑制剂的组合无疑是向十亿美元组合--达拉菲尼+曲美替尼看齐，国内同样处于混沌早期阶段。而靶向EGFR、ALK、EGFRT790M的抑制剂研发管线相对拥挤，国内都已经有多个药物进入NDA申请、临床III期。正大天晴的生物管线除却收购而来的PD-1抑制剂，其余都是生物类似物，囊括了肿瘤、自身免疫市场等多个超级重磅药物。
图6. 正大天晴生物类似物肿瘤研发管线
其中，贝伐珠单抗、重组人凝血因子VIIa、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗，正大天晴都进入了国内第一梯队，阿达木单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗处于第二梯队之列。而这对于一家生物药刚起步没多久的企业来说，无疑是巨大的成功。
不过这对于正大天晴来说，显然又是不成功，在这个肿瘤免疫检查点单抗、双抗、细胞疗法漫天飞舞的时代，生物药研发代表着未来的潮流。而国内的恒瑞、信达、基石、康宁杰瑞……都率先开辟了自己的创新药管线。虽然通过并购、合作是一条填充管线最快的捷径，不过也代表着机会的稍纵即逝，正大天晴的生物创新迫在眉睫。作为肝病发家致富的正大天晴，除了恩替卡韦、替诺福韦等仿制药在国内市场独照鳌头外，还积极开辟肝病相关的研发管线，进一步巩固自己的先发和产业链优势。
图7. 正大天晴肝病领域研发管线
正大天晴的优势，一如它的名字一样霸气侧漏--晴日当空，它在江湖上的地位毋庸赘言，为数不多能够比肩恒瑞的存在。肿瘤研发管线上，安罗替尼成为了新时代靶向小分子药物的翘楚，在适应症扩展、市场放量上值得众多公司学习与借鉴。生物创新时代，虽然滞后多年，不过凭借公司平台优势，已经初见端倪，未来值得我们拭目以待。参考：
1. 药渡数据库
2. 科睿唯安数据库
3. 正大天晴公司官网
司铁，真实姓名刘鹏宇，Simcere战略发展部门项目主管，硕士毕业中国药科大学，对于企业研发管线、热门靶点、适应症竞争情况、市场格局分析颇有了解，药渡特约撰稿人。如有交流意愿，可添加微信深入探讨。时间有限，添加好友时请备注公司、岗位，谢谢。往期文章：恒瑞，研发一哥的转型之路