2018全球替尼类药物销冠&首个上市BTK抑制剂—伊布替尼！

强森专栏作者

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大分子越来越受到市场青睐，小分子越来越难于发现，为近年来全球药品发展大趋势。2018全球药品销冠，依旧为修美乐，近200亿美元；而小分子销售额排名略有变化，阿哌沙班以微弱优势替代了来那度胺，位居第一，而紧随二者之后的，即为本文主角伊布替尼，首个上市的BTK抑制剂。且通过进一步查询发现，其临床扩展适应症依旧在紧锣密鼓的进行着，相信未来几年内，伊布替尼的市场状态将保持一定的增长。

01伊布替尼简介

伊布替尼，为首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，由美国Pharmacyclics和美国Johnson & Johnson共同研发，2013年获美国FDA批准上市，2014年获欧洲EMA批准上市，2016年获日本PMDA批准上市，2017年获中国CFDA批准上市，商品名为Imbruvica®/亿珂®。

图1. 伊布替尼化学结构及共晶数据

02获批/在研适应症

伊布替尼最初获FDA批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤（MCL），后又获FDA先后批准多个适应症，其中包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、携带或不携带del 17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、Waldenstrom的巨球蛋白血症（WM）、至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。

另外，伊布替尼还处于针对其他适应症的临床研究，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、中枢神经系统肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。

03全球销售额

伊布替尼自2013年获批上市以来，全球销售额持续增长。从2014年的6.92亿美元，增长至2018年的62.05亿美元，位列2018年全球药品销售榜单第11位，小分子排名第3位（第1为阿哌沙班、第2为来那度胺），一举成为替尼类药物销冠。全球销售数据见下图。

图2. 伊布替尼的全球销售数据统计(整理自药渡数据库)

04靶点介绍

伊布替尼的作用靶点为布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK），该蛋白是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。BTK在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，此外在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。

BTK活化过程复杂。细胞膜上的一些受体受到相应配体的刺激后被激活，活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶PI3K，磷酸化的PI3K接着将膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）转化为第二信使分子肌醇三磷酸（PIP3）。PIP3结合到BTK的PH结构域，BTK随后会被募集至细胞膜，随后BTK Tyr-551 残基被Syk和Lyn激酶磷酸化。BTK接着在Tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性。

图3. BTK信号转导通路

05临床优势

• 每日给药一次，副作用较轻

• 首个BTK抑制剂，对B细胞恶化的增殖、粘附、趋向等有效

• 首个也是唯一1个FDA批准用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的药物

• 首个也是唯一1个用于之前接受过全身治疗的cGVHD患者

• III期RAY试验，MCL患者应答时间持续35.6个月，达到完全响应

• III期RAY试验，MCL患者中位OS(42个月)明显优于Torisel(27个月)

表1. 伊布替尼在国内的部分3期临床试验

整理自药渡数据库

06同靶点品种

通过查询，除2013年首个BTK抑制剂伊布替尼上市后，2017年又一替尼类药物Acalabrutinib（治疗套细胞淋巴瘤）获批上市。在研药物当中，国内企业济神州的泽布替尼已进入到NDA阶段，获批在即；临床III期品种为国外企业Principia Biopharma的PRN-1008，当前研发状态处于进行当中，不过，其适应症为免疫系统疾病寻常型天疱疮；临床II期品种、I期品种各有17个品种在线；整体趋势见下图。

图4. BTK抑制剂全球研发状态（2019.8，整理自药渡数据库）

07国内伊布替尼的注册申请

截至发稿（2019.8），国内对于伊布替尼的注册申请，除原研公司已获批进口外，国内企业杭州中美华东制药有限公司、山东新鲁医药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、徐州万邦金桥制药有限公司、北京深蓝海生物医药科技有限公司、浙江海正药业股份有限公司、上海汇伦江苏药业有限公司、哈尔滨珍宝制药有限公司，均以化药3.1类状态进行注册申请，结论均为批临床。值得一提的是，原研公司除以5.1申请进口外，还以化药2.4进行申请，最近信息为提交补充申请。

08小结

伊布替尼，能够以靶点BTK首个药物状态上市，并5年内取得如此傲人的市场反馈，可以说，在验证了靶点的同时，也带来了各方面的收益，为这类药物开了个好头。如文中所述，全球对于该靶点，无论是新药、还是仿制药，都在持续开发当中，适应症也在不断扩展，BTK抑制剂的潜力依旧存在，值得深挖。而进一步对于我国来说，同类药物泽布替尼已进入到NDA阶段，且正在不断的向FDA进军，值得业内关注。总的来说，伊布替尼引领的BTK抑制剂，在未来的一段时间内，空间扩展潜力还是很大的！

参考：

1. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med，2013, 369(6): 507-516．DOI: 10.1056/NEJMoa1306220

2. The development of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review. European Journal of Medicinal Chemistry. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.05.082

3. Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) in thetreatment of B cell neoplasms. http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2016.09.011

4. Pharmacodia数据库/cortellis数据

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