可用于吞咽困难患者的口服新剂型

从药物给药方式上考虑，口服给药相比其他给药方式，目前仍是临床治疗过程中最常用、最方便且比较安全的给药方法。但是对于具有吞咽困难的患者，口服药物会出现一定的困难，特别是尺寸较大的片剂和胶囊等。导致吞咽困难的原因包括病理性和生理性原因。老人和儿童等患者人群中常出现吞咽困难的情况，据统计，国外的10％～30％的65岁以上老年人存在吞咽困难情况，现在大约600～100万美国人有不同程度的吞咽困难。此外，咽喉等器官的病理变化也有可能导致吞咽困难，从而导致药物口服困难。对于服用片剂或者胶囊等药物吞咽困难的患者，除了改变给药途径外，还可以采用易于吞咽的新剂型，如口崩片、口膜剂等。本文对近年来批准的部分可用于吞咽困难患者的新制剂进行简单的分析。

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口服液

口服溶液剂系指一种或多种药物，溶解或者混悬成成溶液供口服的液体制剂。口服溶液在解决片剂或者胶囊吞咽困难方面应用十分广泛，同时口服溶液也有利于药物的吸收，所以该剂型开发十分活跃，特别是在满足儿童用药方面。例如，2014年FDA批准的普萘洛尔口服液，用于一线治疗婴儿血管瘤；2017年FDA批准的甲氨蝶呤口服液，为儿童患者提供了一种即用型液体制剂。此外，一些非常老的药物，也被开发成口服液，我们以2019年上半年批准的秋水仙碱口服液为例：

秋水仙碱口服溶液

GLOPERBA^®于2019年获得美国FDA批准上市，这是首款在美获批的治疗急性痛风的秋水仙碱口服溶液。痛风患者有可能存在吞咽困难，无法吞服固体药丸，而相比之下，口服液更容易吞咽，有利于老年人服药。

同时，秋水仙碱会带来非常严重的副作用，使用秋水仙碱治疗急性痛风时需要调整剂量或中断治疗，与市场上现有的秋水仙碱胶囊相比，口服液解决了这一难题。

公开资料显示，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，预计2020年，痛风患者人数将达到一亿，可见痛风用药需求还是很大。而秋水仙碱口服溶液作为抗痛风唯一上市的口服溶液，将填补吞咽困难痛风患者药用市场。

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口崩片

口崩片指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。口崩片可在唾液中几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种剂型崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水,对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最为适宜。

安非他明硫酸盐口腔片

商品名EVEKEO ODT^®，为一种含有安非他明硫酸盐的口腔崩解片，适用于治疗6至17岁患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的青少年儿童，于2019年获FDA批准上市，该药的标签和疗效如下图。口崩片在儿童用药以及精神病用药方面应用十分广泛。

口崩片目前发展十分迅速，据统计目前美国FDA共批准口崩片多达一百多个品种，我们常见的有利培酮口崩片，阿立哌唑口崩片等等。

       图1安非他明硫酸盐口腔片标签

图2 双盲治疗1周后儿童多动症(6-12岁)综合评分（实线为安慰剂，虚线为安非他明硫酸盐口腔片）

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缓释口崩片和口服液

将药物缓释技术和口崩片或者口服液等进行结合运用，新制剂兼具缓释功能，且无吞咽障碍，能满足特殊的临床用药需求，目前采用这两种技术的主要是Tris pharma 和Neos pharma两家公司。

图3 Neos pharma 公司的相关技术示意图

哌甲酯缓释口崩片

商品名为Cotempla XR-ODT^®， 于2017年获FDA批准，哌甲酯缓释口崩片采用微粒载药包衣技术制备。哌甲酯自从上市后，制剂改良之路就没有停止过，从最初的普通片剂到后来的缓释片、再到后来的透皮贴剂缓释咀嚼片和缓释口服液、再到后来的哌甲酯缓释口崩片，给患者带来了更多的用药选择，改善了哌甲酯的顺应性。

安非他命缓释口服液

Tris pharma 和Neos pharma两家公司都开发了安非他命缓释口服液产品，分别于2015年和2017年获FDA批准。该技术首先将药物制备成缓释微球，然后制备成混悬口服液，可供年龄较小的儿童口服，同时微球具有较好的韧度和强度，可缓释，只需要每日口服一次。目前国外上市缓释口服混悬液还有扑尔敏/可待因，扑尔敏/羟考酮等药物制剂。

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口服膜制剂

膜剂系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。口服膜制剂不用吞咽，对于一些特殊人群具有明显的优势。除了应用于药物吞咽有困难的人群，比如低、幼龄儿童、服药困难的老人、精神障碍人群，同时，该剂型服药具有依从性高，薄膜剂量容易调节等优点。

通常口服膜制剂可以分为两种类型：口腔崩解膜和口腔粘膜吸收膜。

昂丹司琼口溶膜

商品名Zuplenz^®，于2010年获FDA批准，口腔溶解膜用于预防手术后、大剂量和中等剂量癌症化疗或放疗引起的恶心和呕吐。Zuplenz为吞咽困难的患者提供了一种具有创新性的方便和容易服用的剂型。Zuplenz^®采用MonoSol Rx公司的口服溶解薄膜技术,不需要用水服药(用水服药使一些受恶心和呕吐困扰的患者感到额外的不适),可在舌头上快速溶解。2017 年昂丹司琼口溶膜全球销售额约为 978 万美元。

图4 昂丹司琼口溶膜使用方法

盐酸丁丙诺啡+盐酸纳洛酮口溶膜

商品名Bunavail^®，2014年获FDA批准上市，用于阿片类药物依赖的维持治疗。它是一种颊膜剂，采用独特的颊内黏附给药系统，可有效改善丁丙诺啡的吸收，提高其血药浓度，进而降低所需用量，或有助于降低滥用及减少副作用的发生。服用该药时，患者可正常说话、吞咽，药物的持续吸收不会收到影响。

国外已上市的有已上市的口溶膜产品有氯巴占、芬太尼、盐酸多奈哌齐、伏格列波糖、西地那非、佐米曲普坦等。国内有多家企业在申报，尚未获批。

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微片

微片是指经特殊的压片机模冲压制而成的直径小于3 mm的微型片剂，兼具普通片剂和微丸的优点,又具有独特的优势，微片作为固体制剂研发的一个新趋势，具有易吞咽、剂量灵活、可控的释药速率等兼有固体制剂和液体制剂的优点，尤其适宜于儿童等吞咽苦难的患者，也能满足量身定制的临床需求。下图所示为微片的形貌以及和普通片剂、胶囊的比较。

图5 直径1.5-3.0 mm未包衣微片（左）；直径为2 mm和3 mm包衣微片

胰脂肪酶微片

商品名为Ultresa^®，于2012年获FDA批准,为微片胶囊,主要用于治疗因患有囊性纤维化症或其他疾病而导致的胰腺酶分泌不足而引起的消化不良。在服用时，可以整粒吞服，或者将胶囊打开取其中微片吞服。微片相比正常的片剂和胶囊，尺寸更小，相比之下更容易吞咽。

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总结

目前国家不断的鼓励制剂创新，而制剂的创新更多的应用到具有临床使用缺陷的药物领域中，新制剂的开发，不但满足特殊人群的服药的需求，同时还能给国内企业形成具有特色的技术平台，开拓新的市场，形成有特色的制剂改良型产品规模增长带来契机。本文从吞咽困难人群用药的角度出发，对当前批准的新剂型进行了举例和总结，有很多经典的案例没有列举，如有不当之处，请大家见谅。

主要参考：

1. 邹小芳,于书慧, 刘青.老年患者吞咽困难评估的研究进展[J]. 实用医学杂志,2012(3):504-506.

2. 姚立新.FDA批准Strativa制药公司的Zuplenz(昂丹司琼)口腔溶解膜[J].广东药科大学学报, 2010(4):399-399.

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