从沙利度胺到来那度胺

新基的来那度胺在这几年一直雄踞全球最畅销药物前三甲，2018年年销售额达到96.85亿美金，预测2019年年销售额将超过100亿美金。大家都知道来那度胺是新基的研发人员对沙利度胺进行结构优化（置入氨基、去掉羰基）而发现的。但是很多人可能不知道具体是怎么一步步优化的。笔者在这里跟大家分享一下，希望对大家有所启发。

早在1991年，洛克菲勒大学Gilla Kaplan博士的研究显示沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成，而TNF-α在免疫反应和炎症反应中都起到核心作用。新基在得知这项研究成果后，果断从洛克菲勒大学买下沙利度胺的新适应症专利。因为沙利度胺是一个已知的化合物，新基只有它的新适应症专利，并没有化合物专利。所以，新基的科研人员就马上开始对其进行结构改造以期提高对TNF-α的抑制活性。沙利度胺最初开发是作为一种“安全”（没有毒性和巴比妥类药物的成瘾性）的镇静剂。沙利度胺作为谷氨酸的合成衍生物，由戊二酰亚胺环和邻苯二甲酰亚胺环组成。在生理条件下，沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺环和戊二酰亚胺环都会发生水解。因此，有理由推测沙利度胺只是一个前药，真正发挥作用的是其水解产物。初步的研究表明了邻苯二甲酰亚胺环的重要性。于是，新基的研发人员就对沙利度胺右边的戊二酰亚胺环进行了结构改造。他们认为对戊二酰亚胺环的水解产物1进行结构模拟和修饰能最大限度的保留其活性。于是，新基的研发人员首先设计了化合物2，但遗憾的是该化合物基本没有TNF-α的抑制活性，接着研发人员尝试引入不同的取代基，发现引入苯环能得到活性相近的化合物3。接着按照传统药化的思路，研发人员在苯环上引进了不同的取代基（给电子基，吸电子基，卤素，烷基，芳基等），发现引入给电子基能大大增强活性，得到活性提高15倍的化合物4，把酰胺置换成酯后得到活性提高5倍的化合物5。为进一步提高活性，研发人员在左边邻苯二甲酰亚胺上引入不同的取代基（给电子基，吸电子基，卤素，烷基等），最后发现4-位引入氨基的化合物6活性达到0.45uM。

为进一步提高活性，利用前期研究的结果，研发人员尝试直接在沙利度胺左边邻苯二甲酰亚胺的4-位引入氨基得到活性提高15000倍的泊马度胺。另外，研发人员认为沙利度胺左边的邻苯二甲酰亚胺（有机合成中氨基的保护基）基团不稳定，所以他们用异吲哚啉酮取代（减少一个酰胺，稳定性提高）并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的来那度胺。

来那度胺的合成非常简单，总共5步反应。Cbz保护的谷氨酰胺在羰基二咪唑的作用下进行分子内关环生成中间体7，钯碳催化氢化7得到化合物8。2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯经过NBS溴代的自由基反应生成中间体9，化合物8和9发生亲核取代反应生成10，10再经过钯碳催化氢化生成目标产物来那度胺。

来那度胺最早于2005年被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征，随后2007年被FDA批准用于多发性骨髓瘤，到2013年，又被FDA批准用于套细胞淋巴瘤。今年五月，来那度胺被FDA批准用于先前接受过治疗的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者。此外，新基正对来那度胺进行多种其他癌症的临床试验，包括霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病和实体肿瘤，如胰腺癌。FDA对来那度胺加了黑框警告，黑框警告内容包括胚胎胎儿毒性，血液学毒性（包括显著的中性粒细胞减少和血小板减少症）和静脉和动脉血栓栓塞。虽然来那度胺有多条黑框警告，但不妨碍其销售额逐年增长。来那度胺2016年年销售额为69.74亿美金，比去年增长20%，2017年年销售额是81.87亿美金，增长17%，到2018年年销售额达到96.85亿美金，增长18%，其销售增长的主要推动因素是治疗时间的延长和市场份额的增加。

参考文献：

1.Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity. J. Med. Chem. 1996, 39, 3238-3240.

2.Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9 1625-1630.

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