2011年4月，百济神州悄然而立，在经历了短暂融资困境后，随后数年有如神助，和默克雪兰诺、新基先后达成多项合作协议，春风得意，短短时间十年就跻身国内研发一线药企。美国纳斯达克与香港的先后上市，见证了百济600亿药企崛起之路，鲜花着锦，引无数创业药企竞折腰。它“一掷千金”的研发投入、全球同步的临床视野，被业界誉为中国的“基因泰克”。2018年研发投入更是达到了6.79亿美元，再次刷新了国内研发上限，简直是恒瑞听了要沉默，复星听了会流泪，天晴听了要崩溃的节奏。它和新基17年的牵手，曾让业界浮想联翩。不过随着2019年BMS的横刀夺爱后无疾而终，以1.5亿美元的分手费而告终。百济在未获批上市前，也成为了首个“达到十亿销售”的国产PD-1单抗玩家。2019年9月的“做空”事件和广州生物药生产基地竣工，无一例外让百济神州深陷“舆论风波”。它就是我们今天要分析的国内全球创新药企的代表—百济神州，恒瑞、天晴、豪森见文末链接。2011年初创的百济神州，在八年的时间耕耘下，从一个寂寂无名的药企一举成为了国内研发巨擘，百济的崛起也是国内仿制药向创新药转型的时代缩影。
根据2018年百济神州财报显示，全年营收1.98亿美元，阿扎胞苷、来那度胺及白蛋白紫杉醇这3个产品在中国销售额1.31亿美元，以及外部合作带来的收入6734万美元。2018年百济神州研发投入6.79亿美元，一举反超恒瑞，成为了国内研发投入最大的药企。2019年上半年研发费用达到4.07亿美元，继续保持高速增长，预计全年投入将突破9亿美元，再次刷新了大家对于国内药企的认知。图2. 2015-2019年百济神州研发投入(亿元)如此“壕无人性”的高投入大部分其实是用于核心抗肿瘤药品在全球临床试验的开展，替雷利珠单抗、泽布替尼和pamiparib都初具重磅炸弹气质，处于上市申请和III期阶段，未来可期。表1. 百济神州的研发管线
PD-1抑制剂凭借一旦奏效多年获益、低毒副作用、可以覆盖多个适应症等优势，俨然成为了如今肿瘤市场的当红炸子鸡。而随着BMS、默沙东的OK相继在国内上市，国内PD-1抑制剂600亿的市场暗潮涌动。
图3. 不同PD-1单抗在R/R-cHL的疗效（ORR）
彼时天下八分，大局初定。君实的特瑞普利单抗成为了本土首个上市的PD-1单抗，定义了PD-1单抗的最低价；赴港上市的信达先于恒瑞拿下了首个霍奇性淋巴瘤适应症；恒瑞，本土研发一哥，虽然卡瑞利珠单抗最晚上市，不过其国内适应症铺设最广，加上强大的市场营销能力，依旧中气十足。百济的替雷利珠单抗，全球化的战略布局，多个重磅适应症的加持下，有望后发制人。
BMS、默沙东的O药、K药无需多言，已经是行业的标杆；罗氏的T药，已经斩获一线NSCLC+SCLC和三阴性乳腺癌，个个都是重磅适应症，国内上市在即；阿斯利康的I药成为了首个III期NSCLC辅助用药的PD-1抑制剂，初见锋芒。表2. 国内获批PD-1抑制剂情况
从国内市场走向来看，国内四家首个适应症都选择了淋巴瘤、黑色素瘤。由于这两类肿瘤患者不多，因此具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌……才是之后成败的关键。表3. 国内PD-1单抗在大适应症的临床布局
恒瑞医药在大适应症和联用上保持全面领先，率先在非鳞NSCLC和肝癌二线递交了NDA申请，百济神州次之，信达和君实不分伯仲。
小适应症上，四家各有千秋。百济神州的尿路上皮癌、头颈癌、MSI-H实体瘤进度领先；君实生物避其锋芒，在小适应症主打差异化路线，在黑色素瘤、肝癌辅助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌上临床进度领先。临床设计策略中，恒瑞和百济神州都各自手握多个重磅小分子靶向药物，因此临床联用大部分都是内部之间的联用，如恒瑞的阿帕替尼、法米替尼，百济神州的泽布替尼、Pamiparib和Stravatinib；君实生物和信达的联合用药方案更倾向于外部合作，如信达与天晴的安罗替尼在NSCLC的联合、君实与泽璟的多纳菲尼、和记黄埔的索凡替尼等。临床适应症的获批、医保目录的争夺、资本的博弈……都让国内PD-1抑制剂市场争斗悬而未决、充满期待。值得一提的是，百济神州在全球海外临床试验中走在国内行列，这也是百济PD-1单抗最大优势所在。肝癌、NSCLC、胃癌、食管癌都处于临床III期阶段，同步进行的节奏是恒瑞、信达和君实所难以企及的。自从BMS横刀夺爱后，百济神州的海外开发权归属恐怕将再起风潮。注：由于篇幅有限，PD-1抑制剂多个瘤种的竞争格局和治疗现状将单单独开设专栏讲解。相对于市场上备受瞩目的替雷利珠单抗，百济的泽布替尼似乎显得有些黯淡无光。无他，PD-1抑制剂针对的都是NSCLC、胃癌、肝癌等大瘤种，BTK所靶向的血液瘤患者有限。虽然血液瘤患者不多，不过BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤特异性非常高、患者长期服用的慢性病管理也让其市场份额相较于PD-1也不遑多让，2018年依布替尼全球销售额高达62亿美元。而在与依布替尼的对比中，二代BTK抑制剂泽布替尼更是完全不落下风，颇具best-in-class意味。对CLL/SLL的临床试验中，泽布替尼的客观缓解率高达92%（伊布替尼为83%），套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），泽布替尼的客观缓解率达到了92%！服药两年后，伊布替尼组有大约70%患者没有进展，泽布替尼组更是高达90%以上。
目前，泽布替尼对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的NDA申请已于2018年获NMPA受理，预计今年年底左右上市。海外申报中，泽布替尼摘得FDA的孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法3项认定，引领中国本土抗癌药走向全球风潮。临床疗效的巨大突破、国际化的视野、FDA都为之倾倒，泽布替尼值得大家的誉满之词和丰厚的市场回报。作为目前合成致死领域最炙手可热的药物，PARP抑制剂除最初获批的卵巢癌外，还拿下了BRCA突变的三阴性乳腺癌，备受业界瞩目。2017年默沙东更是用85亿美元获得奥拉帕利一半的所有权，用于与K药的联合用药。2019年ESMO会议上，PARP抑制剂更是在卵巢癌上大放光彩，尼拉帕利、奥拉帕利和维利帕利同领风骚。国内竞争来看，四位玩家严阵以待，将瓜分掉国内PARP抑制剂市场。奥拉帕利已经先行上市，再鼎的尼拉帕利在香港上市，国内上市也指日可待；豪森秉承一如既往的“简单改造”策略，氟唑帕利化学结构与奥拉帕利为相近；百济神州的Pamiparib具有良好的PARP1和PARP2选择性，安全性和耐受性相比于奥拉帕利等PARP抑制剂有所提高。临床进展来看，Pamiparib除却卵巢癌适应症外，还在全球进行了胃癌的III期临床试验，意图避其锋芒在胃癌适应症上保持领先的地位。表4. Pamiparib临床试验进展
2018年1月8日，MiratiTherapeutics和百济神州签订了独家授权协议，百济神州拿下了Sitravatinib国内开发、生产和商业化，开始探索PD-1耐药后的问题。百济神州的PD-L1单抗BGB-A333，目前正在进行治疗实体瘤的临床一/二期试验，处于国内第二阵营行列。同时，百济神州还在新型免疫检查点抑制剂有所布局，TIM-3单抗为国内首家，与BMS等免疫巨头并驾齐驱。BRAF抑制剂BGB-283，国内研发榜首，除了与 MEK抑制剂用于实体瘤的治疗，还开展了KRAS/NRAS临床Ia/Ib期临床研究。ZW25，靶向于HER2的两个非重叠表位的双特异性抗体，生物活性和耐受性都显著改善，在食道癌、胃癌等瘤种初见成效，被FDA批准为胃癌和卵巢癌的孤儿药，也足以窥见其疗效的提升。百济神州，一个集资本的潮流、创新实力强劲，同时又饱受非议的公司。
不到十年间，备受风投青睐，在资本市场上纵横捭阖，成功在美国和香港上市，拿下了数百亿市场规模。爆发式的研发投入，创新管线的全面爆发，引领了国内药企开辟全球化视野的风潮。它与新基公司的分分合合、“做空”事件……都无一例外让百济深陷舆论的漩涡，印证了那句老话：人红是非多，真正有实力的公司才会自带话题。不过我们更加需要关注的是，一家本土兼具创新和雄厚资本的药企，背后则是百纳海川、济世为民，华耀神州的心、为国内患者带来更多优异疗效药物的使命。
司铁，姓名刘鹏宇，某知名药企战略发展部门项目主管，硕士毕业中国药科大学，对于企业研发管线、热门靶点、适应症竞争情况、市场格局分析颇有了解，药渡特约撰稿人。如有交流意愿，可添加微信（15852927575）深入探讨。时间有限，添加好友时请备注公司、岗位，谢谢。往期文章如下所示。