百济风云，与安进27亿美元的联姻
2019年11月1日，安进以27亿美金购入20.5%的百济神州股份，百济将在中国开发和商业化多款安进已获批的肿瘤产品——Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和CD3/19双特异性抗体药物Blinatumomab(博纳吐单抗)，还将在全球范围内共同开发20款抗肿瘤药物，包括近期广受关注的KRAS G12C抑制剂AMG 510，朋友圈一片哗然。
在经历新基被BMS并购截胡、PD-1单抗在国内市场迟迟未获批、做空风波后，百济一直深陷舆论危机，而这次与安进的联姻一举粉碎了上述危机，股价应声上涨30%，市值迫近900亿，还进一步巩固了自己全球化的路线，可谓是一举多得。
原来百济神州的痛点主要是新品上市慢、品种过少，和销售渠道铺陈不协调，为业界所诟病。通过这次安进的合作，百济产品线有望在明年初扩充到8个，一解燃眉之急。
安进在目睹默沙东、阿斯利康等公司在国内肿瘤领域的强势崛起，蠢蠢欲动，这次与百济的重磅联手也算成功打开了国内销售+审批+研发的渠道。
KRAS抑制剂AMG510的协议、只字未提的替雷利珠单抗，也让交易的细节扑所迷离。不过这次教科书级别的合作，一扫双方各自处境的阴霾，为业界啧啧称赞，堪称完美。
本文主要以产品管线的角度，对这次合作进行解析。如有不足，还望读者多多指点。（百济公司介绍见链接）
一
PD-1单抗
心血管领域的式微、肿瘤发病率的逐年递升、免疫时代的新起，加上PD-1单抗在多个瘤种的接连获批，天时地利的诸多因素，让PD-(L)1成为了百年难得一遇的重磅炸弹，在市场上大放光彩。而随着BMS、默沙东的OK相继在国内上市，国内PD-1抑制剂400亿的市场暗潮涌动。
彼时天下八分，大局初定。君实的特瑞普利单抗成为了本土首个上市的PD-1单抗，用于黑色素的治疗，定义了PD-1单抗的最低价。
赴港上市的信达先于恒瑞拿下了首个霍奇性淋巴瘤适应症，半年销售额为3.32亿，如今更是单月近亿，不逞多让。
恒瑞，本土研发一哥，虽然卡瑞利珠单抗最晚上市，不过其国内适应症铺设最广，食管癌二线、肝癌二线和非鳞NSCLC处于NDA申请阶段，上市三四个月就斩获了4亿左右市场，坊间更是传言2020年底超越K药，成为国内NO.1，底气十足。
百济的替雷利珠单抗，全球化的战略布局，多个重磅适应症的加持下，有望后发制人，目前霍奇金淋巴瘤与尿路上皮癌处于NDA申请阶段，肺癌、胃癌等多个大瘤种位列前茅，加上这次与安进的深度合作，无疑让其在国内市场竞争上越发游刃有余。
BMS的O药国内获批二线NSCLC与头颈癌，最近ESMO会议上PD-1+CTLA-4双免疫联合用药，成为首个不论PD-L1表达情况，都能显著延长OS的药物，有望一扫在NSCLC失意的阴霾。
默沙东的K药国内已经拿下了非鳞NSCLC一线联合用药与单药NSCLC一线，引领免疫风骚，国内轻松冲破20亿的成绩。Keynote-042中国数据更是优于全球数据，打开了国内诸多PI的新世界。
罗氏的T药，斩获一线NSCLC+SCLC和三阴性乳腺癌，个个都是重磅适应症，国内上市在即；阿斯利康的I药成为了首个III期NSCLC辅助用药的PD-1抑制剂，初见锋芒。
整体来看，百济在NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌等多个重磅适应症都处在临床III期，处于国内 PD-1 产品第一梯队。全球进展中，百济神州更是不逞多让，遥遥领先国内其他企业。这恐怕也是安进公司最为看重的，在全球肿瘤市场的争夺战中，PD-(L)1俨然成为了比赛的入场券。默沙东、BMS同领免疫时代风骚，K、O两药百亿业界近在咫尺；罗氏、阿斯利康的PD-L1单抗在NSCLC、SCLC等瘤种的重大突破，也初具重磅炸弹气质；诺华的PD-1单抗 PDR001有望成为第七个上市；GSK与默克合作开发PD-L1/TGFβ双功能抗体，一个有望超越K药的存在；Lilly和信达、bayer和基石的合作，无一例外都是想在免疫时代分一杯羹。
孤单是一个人的狂欢，狂欢是一群人的孤单。在肿瘤免疫时代还未尘埃落定之前，PD-(L)1将成为所有药企共同的焦虑。虽然百济的特雷利珠单抗并未披露到合作细则中，不过在焦虑日益加剧的今天，PD-1单抗的全球进展恐怕是安进最不可抗拒的吧。
二
血液瘤
百济管线中除却PD-1单抗外，最为瞩目的莫过于二代BTK抑制剂泽布替尼，荣膺孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法等多项FDA的认定荣誉，有望成为我国真正意义上的首个被FDA批准的原创新药。
此外，BTK抑制剂已经成为了血液瘤中最炙手可热的药物，2018年依布替尼全球销售额高达62亿美元，赶超来那度胺无非是时间问题。
而在与依布替尼对比中，二代BTK抑制剂泽布替尼更是完全不落下风，颇具best-in-class意味。对CLL/SLL的临床试验中，赞布替尼的客观缓解率高达92%（伊布替尼为83%），套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），赞布替尼的客观缓解率达到了92%！服药两年后，伊布替尼组有大约70%患者没有进展，赞布替尼组更是高达90%以上。
血液瘤其他管线中，百济还手握从新基公司合作的来那度胺（多发性骨髓瘤）和阿扎胞苷（骨髓增生异常综合征），加上这次从安进公司引入的硼替佐米升级版—卡非佐米（多发性骨髓瘤）、CD3/19双特异性抗体药物博纳吐单抗（急性淋巴细胞白血病）、RANKL抑制剂（骨质疏松与骨转移实体瘤与血液瘤），一越成为了国内血液瘤创新药产品最多的公司。百济神州的多个产品互为犄角，具有协同优势，在国内血液瘤竞争日益加剧的市场中游刃有余。
三
安进产品管线
遥想安进当年，非格司亭初上了，雄姿英发，羽扇纶巾，谈笑间，樯橹灰飞烟灭。曾经与罗氏诺华并驾齐驱的老牌肿瘤劲旅，伴随着核心产品培非格司亭专利到期，如今面对BMS、默沙东等后起之秀也显得有些黯然失色，不复当年的统治力。
在错失PD-1良机后，安进则将重心押宝在双抗领域。此次与百济合作的过程中，安进也几乎是拿出肿瘤管线中所有的家底，一代Bite双抗和二代半衰期延长Bite双抗悉数登场，诚意十足。
而在协议中，C位无疑是如今炙手可热的KRAS抑制剂AMG510，一个被誉为有望缔造百亿美元规模的小分子抑制剂，也是如今靶向药物最大的沧海遗珠。
曾几何时，KRAS一直被认为是不可成药的靶点，堪称靶向药的珠穆朗玛，让业界爱恨交加。其在多种肿瘤高突变频率（97.7%胰腺癌、44.7%结直肠癌、30.9%肺腺癌……），无数研究者为之疯狂；近三十年研发现状惨淡让无数后来者望而退步，巨大的研发难度可想而知。
其研发最主要的难度：①缺少足够大的可伸缩口袋，小分子抑制剂很难进入；②RAS与正常可成药激酶（EGFR等）相比，对于ATP结合亲和力上高了百万级别，加上ATP的高浓度。小分子KRAS竞争抑制剂研发宛如黄粱美梦，镜花水月，可望不可即。
直到KRAS G12C突变重新开始唤醒了大众的信心：G12C突变后存在适当大小的口袋、GTP与KRAS的亲和力显著降低，具备了研发的可能性。
AMG510作为第一个KRAS抑制剂备受瞩目，2019WCLC会议上，安进公布了其I期临床试验数据， 23例NSCLC患者ORR创下史上新高，达到48%，而DCR更是达到96%！
根据协议规定，百济神州在合作期内享有上述所有产品的市场权限，到期后有权获得每款产品（不包括AMG 510）在中国以外的全球销售的特许使用费。AMG 510是否正具备超级重磅炸弹的潜质，也让业界浮想联翩。
总结
百济神州与安进的27亿美元联姻，是全球生物制药企业和中国生物制药企业之间迄今为止金额最大、涉及产品与管线药物最多的交易。这次的捆绑合作，无疑是巨大的商业成功。
百济神州短时间拿下多个创新药品种，27亿美元的现金流进一步补充了财政收入，国际知名度与商业价值与日俱增，成为了国内当之无愧的biotech龙头企业。安进27亿美元手握百济20%股权，一举打开了国内的销售+审批+研发的渠道，还将全球多个产品开发费用分摊给了百济。
相比于全球化一流的研发水准、百济神州在商业推广能力与恒瑞、齐鲁、天晴等传统药企相比可谓是差强人意。如果说以前的困境来自于产品过少，这次与安进的合作，无疑给百济神提供了一次触底反弹的机会。股市起伏，波谲云诡，百济能否摆脱大家的质疑，与恒瑞、信达等公司一较高下？安进能否绝地反击，再创往日辉煌？未来就让我们拭目以待！
参考：
百济神州官网
药渡官网
司铁，姓名刘鹏宇，某知名药企战略发展部门项目主管，硕士毕业中国药科大学，对于企业研发管线、热门靶点、适应症竞争情况、市场格局分析颇有了解，药渡特约撰稿人。如有交流意愿，可添加微信（15852927575）深入探讨。时间有限，添加好友时请备注公司、岗位，谢谢。往期文章如下所示。
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