今年第一款！首款针对胃肠道间质瘤的特异性品种，Ayvakit在美上市

01PART新药速递

Avapritinib（商品名Ayvakit^®）由Blueprint Medicines研发，于近日经美国FDA批准上市，用于治疗无法手术切除或转移性血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）外显子18基因突变（包括PDGFRA D842V突变）的胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。该口服片剂有100 mg/片、200 mg/片、300 mg/片三种规格。

图1. Avapritinib结构式

PDGFRA的某些突变可引起自身磷酸化和活化，导致肿瘤细胞增殖。Ayvakit^®通过抑制PDGFRA突变而发挥作用。

该药物曾获得美国FDA授予治疗PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性GIST的孤儿药、快速通道和突破性疗法资格认定。另一适应症—晚期全身性肥大细胞增多症（SM）（包括侵袭性SM的亚型）、伴有相关血液肿瘤的SM和 肥大细胞白血病也获得了FDA授予的突破性疗法。

在中国，基石药业和Blueprint Medicines于2018年6月4日达成该药物的独家合作及授权许可协议，基石药业获得Avapritinib在中国的大陆、香港、澳门和台湾的临床开发和商业化的授权。2019年2月，该药物在中国开展其作为三线或以上治疗KIT基因突变驱动型胃肠道间质瘤的三期临床试验（进口1类新药）。

关键临床数据

 该药物的批准基于一个多中心、单臂关键临床研究NAVIGATOR (NCT02508532)。临床试验表明，Ayvakit^®的应答率很高，几乎有85％的患者出现肿瘤缩小。

图2. Ayvakit的有效性，来源于Blueprint Medicines官网

胃肠道间质瘤

GIST是一种起源于胃肠道壁细胞的肿瘤，最常见于胃或小肠。大多数患者的诊断年龄在50至80岁之间。在美国，每年大约有5000名的GIST新发病例。大多数GIST病例是由KIT或PDGFRA突变引起的，约10％涉及PDGFRA突变。基因突变导致蛋白激酶活跃度增加。

在此之前，无针对携带PDGFRA外显子18突变的GIST特异性标准药物。一些可用药物会因蛋白的一级和二级突变而产生耐药性，影响临床效果。例如，在一项试验中，利用伊马替尼治疗晚期PDGFRA D842V突变GIST患者，ORR竟为0％。

胃肠道间质瘤治疗药物

苹果酸舒尼替尼

小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，由辉瑞（Pfizer）原研并生产，于2006年在美国上市，于2007年7月进入中国市场，中文商品名索坦^®。2018年实现10.49亿美元的全球销售收入。

甲磺酸伊马替尼

由诺华（Novartis）研发，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），胃肠道间质瘤（GIST）以及其他恶性肿瘤，首先于2001年获美国FDA批准上市。

瑞戈非尼

由拜耳研发，用于治疗转移性结肠直肠癌（CRC）、局部晚期无法手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）和肝癌。

Ramucirumab

该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤，首先于2014年获得美国FDA批准上市。

以上四款药物在2014至2018年的全球销售总额分别为62.92、65.09、53.37、41.41、38.02亿美元。Avapritinib进入市场后的销售额值得期待！

图3. 抗胃肠道间质瘤药物近几年全球销售额（单位：亿美元）

02PART靶点竞争格局

经查询药渡数据库，截止发稿，全球PDGFRA靶向药物共有18款，这些药物大多数针对胃肠道间质瘤。

表1. 全球PDGFRA靶向药物一览

数据来源于药渡数据库

中国PDGFRA靶向药物研发情况及该领域企业投融资信息

目前，只有两款靶向PDGFRA的中国一类新药：Chiauranib(西奥罗尼)和Lucitanib(德立替尼)。

Chiauranib(西奥罗尼)：由深圳微芯生物自主研发的Aurora B、VEGFR1/2/3、PDGFRα/β，c-Kit抑制剂，拟用于治疗实体瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、复发/难治性卵巢癌，小细胞肺癌（SCLC）和晚期肝细胞癌。在国内外均处于治疗卵巢癌的临床二期研究。

Lucitanib(德立替尼)：是一种靶向选择性FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β酪氨酸激酶活性抑制剂，目前最高处于治疗实体癌的临床二期研究阶段和治疗妇科癌症的临床一期研究阶段。2019年4月，海和生物与君实生物达成临床合作，双方将在中国大陆共同探索海和生物的多靶点激酶抑制剂德立替尼、二代喜树碱类化合物希明替康与抗PD-1单抗特瑞普利单抗的联合治疗方案在多种实体瘤上的安全性、耐受性和有效性。2019年1月23日，德立替尼的胸腺癌关键性IIb期临床试验完成中国首例受试者入组。

微芯生物：2019年IPO上市，交易金额为10.22亿人民币。
海和生物：于2019年2月完成1.466亿美元融资签约，本轮融资由华盖资本领投，盈科资本、石药集团、高瓴资本、中科院创投、联升创投、博远资本、才金资本和大化制药共同参投。据了解，筹集的资金将主要用于加速推进公司多个原创抗肿瘤新药的临床和临床前阶段的研究和开发。

03PART小结

1. 在此之前，针对具有PDGFRA外显子18突变的GIST没有标准疗法，可用疗法会因蛋白的一级和二级突变而产生耐药性，影响临床效果。Ayvakit是FDA批准的针对GIST的精准治疗药物，为这类患者带来了治疗选择。

2. 全球在研的PDGFRA靶向药物仅有5款，竞争不是很激烈，再鼎医药与Deciphera联合开发的Ripretinib目前处于第一梯队，该化合物于2014年因治疗胃肠道间质瘤而获得美国孤儿药资格，2019年被FDA认证为治疗晚期GIST患者的突破性疗法，有望很快上市。

3. 国内仅2款PDGFRA靶向药物，二者均处于临床二期的研究阶段，提示本土企业增加该领域的资本投入，为患者带来更多的治疗选择。

主要参考资料

药渡数据库

FDA官网

Blueprint Medicines 官网

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