《柳叶刀》——巴瑞替尼或对2019-nCoV有效

刘sir专栏作者
药物研发领域小白，对药物研发曲折历程有浓厚兴趣，愿与诸君共同学习。

2019年12月起，新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎在武汉市爆发流行，并迅速传播到中国和全世界，至今全国已累计报告确诊病例超过4万例，其主要原因是病毒传染力强、潜伏期长。
2019-nCoV是人类冠状病毒中的第七种，属于Beta冠状病毒。相关研究推断其自然宿主可能是蝙蝠，主要通过S-蛋白与人ACE2互相作用的分子机制来感染人的呼吸道上皮细胞，因此对人有很强的传染性。
据中国多家机构合作研究，最初入院的41个患者多数有武汉市华南海鲜市场暴露史（68.3%），但因第一位发病者与另外12个患者与该市场无关，故部分学者认为海鲜市场并非2019-nCoV的唯一来源。
图1 新冠病毒肺炎疫情，来自丁香园
自新冠病毒爆发以来，特效药的研发一直是人们关注的重点。2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队在武汉公布治疗新冠病毒肺炎的最新研究成果：对多种抗病毒药物筛选之后，发现阿比朵尔和达芦那韦两种药物，能有效抑制2019-nCoV。
几乎与此同时，《柳叶刀》则为我们带来了又一个好消息：经典JAK激酶抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）或可用于新冠病毒肺炎的治疗。该成果由帝国理工学院和BenevolentAI制药公司使用人工智能（尤其是深度学习）和知识图谱筛选而来的。
该研究指出，大多数病毒是通过内吞作用进入细胞内，新冠病毒则主要是经肺部的AT2肺泡上皮细胞的ACE2受体对人进行感染的，而AP2关联蛋白激酶1（AAK1）则是最常见的内吞作用的调节器。所以研究者认为抑制AAK1，则可阻断新冠病毒进入细胞，进而阻断疫情的进一步蔓延和恶化。

研究者对已知的378种AAK1抑制剂（包括47种获批药物）进行筛选发现，有6种与AAK1有高亲和力，其中包括抗肿瘤药物舒尼替尼和厄洛替尼等，但是这两种药物的毒副作用比较大（肝衰竭甚至死亡），所以研究者认为这两种药物并不适合用于新冠病毒肺炎的治疗。
相比而言，另一种与AAK1具有高亲和力的药物——JAK激酶抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）也与细胞周期蛋白G关联激酶（另一种细胞内吞调节器）有很好的亲和力。有研究显示，每日一次给药4 mg或2 mg即可有效的抑制AAK1酶，所以研究者建议使用该药物进行临床试验。
图2 潜在有效药物阻断新冠病毒的流程图，来自柳叶刀
巴瑞替尼是一种选择性的JAK1和JAK2不可逆抑制剂，是由礼来和Incyte公司研发的用于治疗类风湿关节炎的新药(商品名为Olumiant^®)，已于2017年2月在欧洲批准上市，2018年6月在美国批准上市，但适应证为对一种或多种TNF 抑制剂疗效不佳的类风湿关节炎患者且仅2mg剂型获批；2019 年7月1日，国家药品监督管理局 (NMPA) 正式批准了艾乐明^®（巴瑞替尼片）2 mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。
巴瑞替尼对JAK1和JAK2的半数抑制浓度（IC50）分别为5.9 nmol/L和5.7 nmol/L。巴瑞替尼口服绝对生物利用度约为80%，健康受试者进食高脂餐时服药，AUC和Cmax均值分别降低约11%和18%，是否进餐时服药均不影响全身药物接触量。巴瑞替尼分布至全身组织，约50%与血浆蛋白结合，约45%与血清蛋白结合。类风湿性关节炎患者巴瑞替尼全身清除率8.9 L/h，半衰期约为12 h。
巴瑞替尼服药剂量约75%从尿排泄，约20%从粪便排泄，原形药在尿和粪中分别占 69 %和15%。
多项大型临床Ⅲ研究表明，耐受性良好且不良反应比较小，主要表现为上呼吸到感染和带状疱疹。
首批763例重症新冠病毒肺炎已经进行临床试验，并于2月6日接受瑞德西韦治疗以及阿比朵尔和达芦那韦的体外细胞试验的高效性给了黑暗中的中国人一缕阳光，使得我们面对逐日增长的确诊数和死亡数不再恐惧。
有资料显示2mg*28片装的巴瑞替尼片价格约为4000元，成本较为高昂。

人工智能虽检索出药物“巴瑞替尼”具有治疗2019-nCov的潜力，但是人工智能通俗一点解释就是利用AI，对数以万记的化合物进行虚拟筛选，既没有动物试验也没有体外试验，而是利用数据库对其进行分析。巴瑞替尼治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究也尚未见报，故其实际效果有待进一步验证。

 

参考资料

[1] Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoVacute respiratory disease. Lancet. online 4 February 2020.

[2] Na Z, Ding Z, Wen W, Xin L, Bo Y J, et al. S Clinical features of patients infectedwith 2019 novel coronavirus in Wuhan,China. Lancet.online January 24, 2020

[3]Tanaka Y, Atsumi T, Amano K, et al. Efficacy and safety of baricitinib inJapanese patients with rheumatoid arthritis: subgroup analyses of four multinationalphase 3 randomized trials[J]. Mod Rheumatol, 2018, 28(4): 583-591.

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