盘点：国内开发NASH药物的具体企业及品种

专栏作者 强森

从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！

NASH非酒精性脂肪性肝炎，基于近年来全球发病率的持续走高，该领域新药开发火热，但遗憾的是，至今尚无新药获批上市。比如前不久令人期待的已上市热门药物奥贝胆酸，其NASH适应症即使走到了NDA阶段，却仍被FDA拒绝...不过即使如此，该领域的新药开发热度并未因此而降低，国内药企更是逆流而上；至今，已有十余个品种进入到临床阶段，且仍有品种不断进入到开发。

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NASH疾病特点及危害

非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种，最终可发展为肝硬化和终末期肝病；美国地区，NASH是接受肝移植的成年人中第2大主要肝病病因，且预计未来将成为最主要的病因。

这类疾病的实质是代谢应激性肝损伤，与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关，而随着糖尿病、肥胖、血脂异常以及代谢综合征等代谢疾病的流行，其患病率呈逐年增长趋势。

机制方面，该领域已经由1998年首次提出的经典二次打击假说，发展至当前被普遍接受的多重打击假说。且目前认为，导致NASH发生的事件都可作为潜在的治疗靶点，如胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、脂肪组织功能异常、先天免疫，细胞因子分泌和免疫调节的改变，等等。

图1.1  人类NASH的组织学特征

（图片来源：Nat ure Medicine/VOL 908 24/JULY 2018/908-922）

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FDA拒绝奥贝胆酸NASH适应症上市申请

奥贝胆酸，其开发公司为Interceptpharma，最早上市时间为2016年，临床用于对UDCA反应不足的原发性胆汁性胆管炎成人患者、或作为单药疗法用于对UDCA不耐受的原发性胆汁性胆管炎成人患者。

适应症NASH方面，2015年1月被FDA授予突破性药物资格，并于2015年9月正式启动III期研究，成为全球第一个进入III期临床的NASH药物。

2019年2月，III期试验（REGENERATE）18个月中期分析结果公布，数据积极（满足一项主要研究终点即可），具体结果显示每日一次25 mg奥贝胆酸达到纤维化改善的主要终点，具有统计学意义，没有NASH恶化。但没有达到另一主要研究终点，NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化程度没有恶化的患者比例较安慰剂组均有提高，但是在统计上没有显著差异。此外，10 mg剂量组在两指标上均未达到统计学意义。

2020年7月，开发公司Intercept宣布，奥贝胆酸用于治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。而此次被拒的原因为：FDA认为中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，并建议开发公司提供正在进行的REGENERATE后续有效性和安全性数据，以评估是否达到获益风险比。

图2.1  奥贝胆酸关于NASH的被拒信息

（图片来源：http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/29/）

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国内NASH药物开发企业及品种统计

国内药企，针对于适应症NASH的药物开发，当前已有十余个品种进入到临床开发阶段，最高阶段为临床II期，品种数量相对不多，分别为来自众生药业的ZSP-1601、拓臻的TERN-101、君圣泰的HTD1801；针对NASH已经进入到临床I期的品种则相对较多；下将一一进行介绍。

1、众生药业（ZSP-1601）

ZSP-1601，是国内第1个获得临床试验批件并具有全新作用机制用于治疗NASH的创新药物，也是首个完成健康人药代及安全性临床试验的用于治疗NASH的国内创新药项目，并且是首个进入评价NASH患者早期药效学临床试验的国内创新药项目。

该品种的开发公司为广东众生药业，2016年10月CDE受理其化药1类IND，2017年9月获得临床批件；2018年1月ZSP1601片在成人健康受试者中单次/连续给药的安全性、耐受性、药代动力学及食物影响的Ia期临床研究在中国完成首例受试者入组；2019年10月公布治疗NASH的临床I/II期实验。

2、拓臻生物（TERN-101）

TERN-101，一种高效非胆汁酸类FXR激动剂，目前处于临床II期，用于治疗NASH；2019年4月CDE受理本品IND；2019年7月获批临床默示许可，拟用于治疗非酒精性脂肪性肝病、原发性胆汁性胆管炎；2019年11月FDA将TERN-101治疗NASH申请列入快速审批名单。

该品种最初由礼来开发，2018年拓臻生物与礼来签订了合作协议，获得了TERN-101用于治疗NASH的全球开发、生产和商业化权益；目前，拓臻生物针对NASH适应症，已有4款品种进入开发，该领域专注度非常高。

3、深圳君圣泰（HTD1801）

HTD-1801，由深圳君圣泰生物技术有限公司（海普瑞子公司）研发，该品种的最高阶段处于临床II期，用于治疗原发性硬化性胆管炎和NASH。2018年9月HTD-1801获FDA快速通道审评资格，用于治疗原发性硬化性胆管炎；2019年8月HTD1801片的临床试验申请获得CDE承办，且在2019年10月获得临床试验默示许可。

4、广生堂药业（GST-HG151）

GST-HG151，开发公司为广生堂药业，拟用于治疗NAFLD和NASH。2019年1月在中国提交IND申请，且于2019年2月12日获得受理，并于2019年4月获得默示许可，拟用于治疗伴随肝纤维化的NASH。

5、青岛黄海（WXFL50010210）

WXFL50010210，开发公司为青岛黄海制药有限责任公司，2017年7月CDE受理本品的IND申请，并于同月份要求进一步补充资料；2019年3月获得默示许可，且属于特殊审批；临床适应症拟用于治疗NAFLD和NASH。

6、拓臻生物（TERN-201）

TERN-201，开发公司为拓臻生物，是一种血管粘附蛋白-1抑制剂，拟用于治疗非酒精性脂肪肝炎。2019年5月国家CDE受理本品的IND申请；2019年8月获得临床试验默示许可。

7、赫普化医药（HPN-01）

HPN-01，开发公司为上海赫普化医药技术有限公司，为该公司自主开发的First-In-Class、新靶点及作用机制的新分子实体药物，目前在美国处于临床I期，用于治疗NASH。研究表明，HPN-01在肝脏内有效抑制调控脂肪代谢、炎症及纤维化生成的多条关键分子通路，进而显著缓解和阻断肝脏脂肪变及纤维化。针对NASH及相关并发症的体内药效已在多个动物模型中得到验证，且系统的毒理研究结果显示该药物具有优异的安全性。2020年6月10日，该药的IND申请获CDE承办，为化药一类。

8、众生药业（ZSP0678）

ZSP0678，由广东众生药业研发，拟用于治疗NASH和原发性胆汁性肝硬化。2019年1月CDE受理广东众生药业股份有限公司提交的IND申请；2019年3月获默认许可临床试验，用于治疗NASH；2020年3月该药获得NMPA临床试验批件用于治疗原发性胆汁性肝硬化。

9、正大天晴（QA3563）

TQA3563，开发公司为正大天晴药业集团股份有限公司及其子公司连云港润众制药有限公司，2019年3月CDE受理其IND，2019年6月获得临床试验默示许可；适应症拟用于NASH的治疗。

10、南京圣和（SH-2442）

SH-2442，由南京圣和药业开发，2019年10月该药的IND申请获CDE承办；2020年1月该药获CDE的临床试验许可；适应症拟用于治疗肝纤维化和NASH。

11、歌礼（ASC-41）

ASC-41，由歌礼中国开发，是一种甲状腺激素β受体激动剂；2020年2月该药IND申请获得CDE承办；2020年5月，该药获得CDE临床默示许可，用于治疗NASH。

12、东阳光药（HEC-96719）

HEC-96719，由广东东阳光药业股份有限公司开发，2019年8月CDE受理本品的临床试验申请，2019年10月获得临床试验默示许可；适应症用于治疗NASH。

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小结

综上，即为国内NASH药物开发的大体情况。从企业类型来看，以新型创新型公司为主，大部分具有较高的创新能力，且都有多个品种于临床开发；而从品种特点来看，靶点及结构公开的信息不多，但推测大都应为国外同适应症同类药物，如FXR激动剂，等。值得一提的是，即使当前国外一些关注度较高品种频频传来临床失败的消息，国内于该领域的开发热情并未因其而降温，近日仍有品种正在申报IND。相信在该领域，我国自主创新型新药终会于国内乃至国际市场大展拳脚。

参考文献

1.药渡数据

2.各大公司官网公布及公开年报信息

3.InterceptAnnounces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 REGENERATE Study of ObeticholicAcid in Patients with Liver Fibrosis Due to NASH,Globe Newswire, 2019/2/19.

4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207999s003lbl.pdf

5.http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/29/2054576/0/en/Intercept-Receives-Complete-Response-Letter-from-FDA-for-Obeticholic-Acid-for-the-Treatment-of-Fibrosis-Due-to-NASH.html

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