盘点：国内在研的15款 T790M “EGFR-TKI”

强森专栏作者
从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！T790M突变，是EGFR-TKI重要的攻克方向之一，且至今已有多款药物上市；全球最具代表性的品种为3代药物奥希替尼，国内最受关注的当属江苏豪森获批上市的阿美替尼。那么，在该方向的大环境下，针对T790M突变的国产EGFR-TKI竞争赛道如何？已开发到何种程度？未来又是否可期？本文将为你进行全面解读。

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NDA阶段品种——2款 


国内针对T790M开发、且为3代EGFR-TKI的创新药物，与阿美替尼平行开发的尚有2款品种进入到NDA阶段，即上海艾力斯的甲磺酸艾氟替尼和艾森医药的马来酸艾维替尼。 01甲磺酸艾氟替尼（上海艾力斯医药）

开发公司为上海艾力斯医药科技有限公司，为不可逆、选择性的EGFR抑制剂，对EGFR T790M+耐药突变及EGFR敏感突变具有显著的抑制活性，已获中国“重大新药创制”国家科技重大专项支持，用于治疗晚期非小细胞肺癌。2016年1月25日，由上海艾力斯医药科技有限公司向CDE提交临床试验申请（化药1.1类），并于2016年9月获得临床批件。2019年12月17日，该药的上市申请被CDE纳入优先审评程序。 02马来酸艾维替尼（艾森医药）

开发公司为艾森医药，曾是国内首个开发的3代EGFR-TKI，可同时抑制EGFR-L858R、Exon19del以及T790M突变，用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌，现处于中国NDA申请阶段，拟用于二线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。2013年8月，艾维替尼的临床试验申请（化药1类）获CDE受理。2018年6月，艾森生物在中国提交艾维替尼马来酸盐的上市申请；2018年8月，纳入CDE第三十一批优先审评程序中。

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III期临床品种——4款


国内进入到临床III期的T790M EGFR-TKI主要有4款，分别为上海倍而达药业的BPI-7711、东阳光药的甲磺酸莱洛替尼、上海药物所/江苏奥赛康的ASK120067、以及苏州润新生物的RX-518。 01BPI-7711（上海倍而达）

开发公司为上海倍而达药业有限公司，拟用于经早期EGFR-TKI靶向药物治疗由于T790M突变而失败的非小细胞肺癌患者，也可针对具有EGFR阳性突变的非小细胞肺癌初诊患者提供一线治疗。2016年4月，该药的临床试验申请（化药1类）获CDE受理，并于2017年2月获得临床试验批件。2017年8月，评估BPI-7711在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放、单臂I期研究在中国开始。2019年2月，BPI-7711胶囊治疗EGFR突变T790M阳性的转移性或复发的非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的开放、单臂Ⅱb期临床研究在中国开始招募患者。2019年3月，BPI-7711胶囊治疗具有EGFR突变的局部晚期或复发转移性初治非小细胞肺癌患者的有效性和安全性Ⅲ期临床研究在中国开始。
02甲磺酸莱洛替尼（东阳光药）
 

开发公司为东阳光药，可靶向多个靶点包括EGFR（野生型，敏感突变，T790M突变）、Her2、Her4、RIPK2 、IRAK1、BTK和BLK，拟用于治疗食道癌、以及治疗胰腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌等晚期恶性实体肿瘤患者。目前最高临床阶段处于III期。2014年1月，由广东东阳光药业在中国提交的临床试验申请（化药1类）获得受理，并于2015年3月26日获得临床试验批件。2015年9月，评估甲磺酸莱洛替尼胶囊在晚期恶性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步药效学特性试验计划在中国开始；2015年10月，评估甲磺酸莱洛替尼胶囊在晚期恶性实体肿瘤患者中的安全性和初步药效学特性临床I期试验计划在中国开始；2017年7月，甲磺酸莱洛替尼胶囊治疗至少经一线治疗失败的EGFR过表达或基因拷贝数增加的晚期食道癌患者的临床I/II期试验计划在中国开始，至2019年4月已显示招募中。
03ASK120067（上海药物所/江苏奥赛康）
 

开发单位为中国科学院上海药物研究所、中国科学院广州生物医药与健康研究院和江苏奥赛康药业有限公司共同开发，拟用于治疗T790M突变的非小细胞肺癌，目前处于临床III期阶段。2017年3月，该药的临床试验申请（化药1类）获CDE受理，并于2017年9月获得临床试验批件。2018年1月，ASK120067片对T790M+局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性临床I/II期研究在中国完成首例受试者入组。 04RX-518（苏州润新生物）
开发公司为苏州润新生物，目前处于临床III期，用于治疗非小细胞肺癌。2016年8月美国FDA受理该品种的IND申请；2016年9月治疗NSCLC和其他晚期实体瘤患者的剂量递增开放标签临床I/II期试验在新西兰、澳大利亚、泰国、美国开始，以评估该品种在该患者群体中的安全性、药代动力学和疗效；2017年9月获得FDA孤儿药资格，用于治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者；2018年1月苏州润新生物科技有限公司向中国食品药品监督管理总局提交临床试验申请（化药1类），2018年6月获得临床试验批件。

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II期/I期临床品种——9款


除上述NDA、III期临床品种外，国内制药企业开发的T790M EGFR-TKI尚有近9款品种进入到临床II期、I期；简要介绍如下。
01D-0316（益方生物/贝达药业）
由益方生物（原名为页岩科技）研发，拟用于治疗使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的非小细胞肺癌，目前处于临床II期阶段。2017年2月，上海页岩科技有限公司在中国提交的临床试验申请（化药1类）获得受理，并于2017年8月获得临床批件。2018年1月，D-0316在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究在中国启动，由益方生物申办。2018年7月，D-0316胶囊在健康男性中空腹和餐后给药后药代动力学特征I期研究在中国启动，由益方生物申办。2018年12月，贝达药业与益方生物就D-0316项目开展合作。按照协议贝达药业将向益方生物支付首付款以及后续研发里程碑款项合计23,000万元，产品上市后外加销售提成，益方生物转让其拥有的D-0316相关的合作区域内（包含中国大陆，香港和台湾）专利及专利申请权和专有技术，并由贝达药业在合作区域内独家实施共同共有专利，来开发、制造、商业化D-0316及产品。2019年2月，D-0316在EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的II期临床试验在中国开始。2019年12月，D-0316在EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的II/III期临床试验在中国开始。
02克耐替尼（江苏迈度）
开发公司为江苏迈度药物研发有限公司，目前处于临床II期，拟用于治疗T790M突变的非小细胞肺癌。2017年7月，江苏迈度药物研发有限公司向CDE提交临床试验申请（化药1类），并于2017年12月获得临床默示许可；2018年11月，克耐替尼在EGFR基因T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的耐受性及药代动力学临床I期研究开始。
03ES-072（博生医药）
开发公司为博生医药，对EGFR(L858R、ex19del)和EGFR T790M具有纳摩尔级的抑制作用，拟用于治疗EGFR T790M耐药突变非小细胞肺癌患者。临床前数据表明，ES-072能够穿透血脑屏障。2017年6月，由浙江博生医药有限公司在中国提交的临床试验申请（化药1类）获CDE受理，并于2017年12月，获得临床试验批件。2017年7月，ES-072获得美国FDA批准进入临床试验阶段。2018年1月，ES-072在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的单中心、开放、剂量递增的I期临床研究已在中国招募患者。2018年11月27日，CBT Pharmaceuticals(浙江冠科美博)和浙江博生医药有限公司签订临床合作和许可协议，该许可协议授予CBT在大中华地区以外的全球地区享有博生医药的ES-072独家权利，可联合CBT自有的c-Met抑制剂和抗PD-1抗体，对博生医药的新型表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂ES-072进行研发和商业化。
04BEBT-109（广州必贝特）
由广州必贝特医药技术有限公司研发，2019年5月CDE受理本品的临床试验申请（化药1类）。2019年7月被默认许可临床试验，拟用于治疗至少经一种抗肿瘤药物治疗后复发、携带EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。BEBT-109是奥希替尼化学结构类创新药物，针对奥希替尼治疗剂量下人体峰浓度较低和半衰期过长以及药物积聚率较高，易导致脱靶毒性特点，BEBT-109在保留奥希替尼对EGFR外显子19缺失或L858R突变和EGFR T790M突变选择性高、活性强以及体内抗肿瘤作用显著等优点的同时，通过增加化合物峰浓度和缩短半衰期，改进药代动力学，可能在增加药效的同时具有更好的安全性。
05BPI-15086（贝达药业）
开发公司为贝达药业，拟用于治疗非小细胞肺癌。2015年11月，申报中国化药1.1类临床研究，2016年8月获得临床试验批件。2016年12月，BPI-15086在既往EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究在中国完成首例受试者入组。
06C-005（南京银河生物）
开发公司为南京银河生物医药有限公司，拟用于EGFR T790M突变引起的非小细胞肺癌，包括脑转移肺癌。2018年11月，CDE受理本品的临床试验申请（化药1类）；2019年1月，被默示许可临床试验。
07YZJ-0318（扬子江药业）
开发公司为扬子江药业集团有限公司，目前处于临床I期，拟用于治疗EGFR-T790M突变阳性的非小细胞肺癌。2016年8月，扬子江集团下属子公司上海海雁医药科技有限公司联合江苏海慈生物药业有限公司向CDE提交临床试验申请（化药1类），2017年3月7日获得临床试验批件。
08YK-029A（海南越康生物）
开发公司为海南越康生物医药有限公司，目前处于临床I期，拟用于治疗对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌。2017年8月CDE受理本品的临床试验申请（化药1类）；2018年1月获得临床试验批件。
09FHND9041（江苏正大丰海制药）
开发公司为江苏正大丰海制药有限公司，是通过计算机模拟及分子设计，并经过药物化学的构效分析、结构优化及体内外生物活性以及DMPK筛选而发现的全新结构的3代表皮生长因子受体小分子抑制剂。2018年6月CDE受理本品的临床试验申请（化药1类）；2018年8月，正大丰海宣布FHND9041获得临床试验批件。

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小结


以上，大体即为T790M EGFR-TKI的国内品种竞争赛道。可以说，T790M 3代品种奥希替尼的成功，使得竞争激烈升温；阿美替尼的脱颖而出，又进一步加剧了国内品种在时间上的赛跑。当下，临床开发中的潜力品种，初步已一目了然；而未来，除了在临床已确定适应症的基础上做的更优外，如何进一步作出更为重要的临床特点，将是T790M EGFR-TKI的重要开发方向。
参考资料：1. 药渡数据2. CDE官网3. 各大公司官网

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