谈自身免疫性疾病和炎症疾病中激酶抑制剂的开发现状（一）

自身免疫病是机体免疫系统功能异常，导致机体攻击自身组织的疾病。研究显示，自身免疫性疾病发病率呈现上升的趋势。目前世界上大约有3-5%的人口患有100多种自身免疫性疾病，如：Graves病、桥本甲状腺炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮（狼疮）和血管炎等。

炎症免疫反应(inflammatory immune responses,IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应。适度的IIR对于保护机体免受内外环境病理损害具有重要作用，但过度的IIR是多个系统疾病发生发展的病理基础，会导致慢性炎症疾病的发生，如：类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD，包括：克罗恩病和溃疡性结肠炎）、特发性肺纤维化（IPF）、银屑病等。

JAK

JAK 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，相对分子质量为130 000，包括JAK1、JAK2、JAK3 和非受体酪氨酸蛋白激酶2（non-receptor tyrosine protein kinase 2，TYK2）。

JAK家族的每一个成员均与疾病息息相关，靶点抑制特定的JAK家族成员，即可用于治疗相关的疾病。

但是，通过对人体JAK家族蛋白氨基酸序列对比显示，JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，而且，通过序列对比发现，激酶结构域的同源性相对于全长序列的同源性还要更高，而JAK抑制剂作用的部分主要是JAK蛋白的激酶结构域，所以说，选择性的抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3则比较困难，这也是靶向JAK蛋白，开发高选择性抑制剂的最大难题之一。

JAK家族	对比成员	全长对比/%	激酶域对比/%
JAK1	JAK2	40.73%	54.42%
JAK3	36.98%	48.24%
TYK2	43.32%	55.96%
JAK2	JAK3	47.31%	57.51%
TYK2	35.47%	49.18%
JAK3	TYK2	35.81%	46.97%

「 JAK 通过介导细胞因子信号转导通路

参与细胞功能调控  」

JAK参与介导细胞生长、迁移和分化、炎症和凋亡等多种生理过程。JAK1，JAK2 和TYK2 广泛在体内组织和细胞中表达。JAK3主要在淋巴组织中表达，是免疫系统中淋巴发育和功能的选择性调节因子。

JAK1 和JAK3 调控白细胞介素2（interleukin-2，IL-2），IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 和IL-21 介导的细胞信号通路，参与淋巴细胞增殖、活化，并维持机体稳态平衡。

JAK2 调节促红细胞生成素、促生长素、干扰素γ、IL-3、IL-5、IL-6 以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF介导的信号通路，在治疗骨髓纤维化、血小板异常等血液疾病中发挥重要作用。

TYK2与IL-6，IL-10，IL-12，IL-23和IL-27等细胞因子结合，促进信号转导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信号的活化，参与RA 的发生发展。

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862. 

已上市的JAKs抑制剂

01  国际市场开发现状

截至目前，全球已获批上市的JAK抑制剂共计8个品种。其中，包括5个第一代的JAK抑制剂，分别为ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、peficitinib和delgocitinib；此外，还包括3款高选择性的第二代JAK抑制剂，Upadacitinib（AbbVie），Fedratinib（Celgene）和filgotinib（Galapagos/吉利德）。

数据来源：FDA, 药渡数据库

靶点选择JAK抑制剂的药物结构式

02 JAKs抑制剂存在问题

——治疗窗窄

上面已经提及到，JAK 抑制剂的疗效和安全性与其选择性紧密相关，所以说，JAK抑制剂在临床开发过程中，应该在满足功效最大化的同时，要保证由其他JAK亚型介导作用最小。

由JAK通过介导细胞因子信号转导通路参与细胞功能调控机制可知，在JAK的四个亚型中，JAK2与炎症的相关性最小，但如果对JAK2有抑制的话，有可能会导致血液相关的不良反应，如贫血等。

目前FDA批准3款用于治疗免疫性疾病的JAKs抑制剂均被给予“黑框警告”。其中最大的一个问题就是这几个JAKs抑制剂对JAK2的选择性不够高，没有达到特异性的程度。而且这几个JAKs抑制剂的选择性都是浓度依赖型的，当药物浓度低时，选择性高一些，而当高浓度时，选择性就会降低。

所以说，这几个JAKs抑制剂的治疗窗扣都很窄。因此，提高JAK抑制剂选择性，开发安全性更高的选择性JAKs抑制剂迫在眉睫。

03 全球JAKs抑制剂开发现状

根据药渡数据库，全球在研JAK抑制剂共计126个，包括14个临床III期（包括注册阶段），II期24个（包括联合用药）， I期18个，临床前研究阶段70个。

04 国内JAKs抑制剂开发现状

在国内，截至目前已经有3款JAKs抑制剂获批上市，其中芦可替尼被批准用于骨髓纤维化的治疗，托法替布和巴瑞替尼用于类风湿性关节炎的治疗。

数据来源：NMPA

此外，苏州泽璟、江苏恒瑞、正大天晴等公司也都分别在JAK抑制剂赛道积极布局品种，但由于国内药企JAK抑制剂的研发起步较晚，所以目前均处于临床前和临床研究阶段。其中，进展最快的为恒瑞的SHR0302，类风湿关节炎处于临床III期阶段；苏州泽璟的杰克替尼，骨髓纤维化处于临床II期阶段。

SHR0302

SHR0302是恒瑞开发的选择性JAK1抑制剂，该品种已获得20项临床默许许可。

目前在进行该产品的片剂和软膏两种剂型的相关临床研究，具体包括：类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、克罗恩病等。其中，类风湿性关节炎进展至临床III期，斑秃，特应性皮炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎已进展至临床II期。

数据来源：NMPA

杰克替尼

盐酸杰克替尼片是泽璟开发的小分子JAK2抑制剂。目前该品种已获得20项临床默许许可。

正在开展6个适应症的II期临床研究，包括：骨髓纤维化（MF）、重症斑秃、 特发性肺纤维化、强直性脊柱炎、中重度斑块状银屑病和中重度特应性皮炎。盐酸杰克替尼乳膏治疗轻中度斑秃（外用）和轻中度皮炎（外用）已启动 I/II 期临床试验。

数据来源：NMPA

小结

JAKs抑制剂的开发虽然已开展多年，但JAKs抑制剂的发展仍面临诸多挑战，尤其在安全性和治疗窗口方面的问题亟待解决。而高选择性JAKs抑制剂的成功开发，将会有效降低不良反应的发生，进一步扩大JAKs抑制剂的应用。

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参考文献：

Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862.

Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20, 39-63.

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2020, 17, 323-337.

Nature Reviews Rheumatology, 2019, 15, 74-75.

2018中国类风湿关节炎诊疗指南.

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