全球开年最大并购案的背后：百亿美元偏头痛市场与热门靶点CGRP
5月10日，辉瑞宣布以116亿美元现金（溢价33%）收购偏头痛领域重磅玩家Biohaven Pharmaceutical Holding（简称Biohaven），这是2022年开年以来最大的一笔医药行业并购案。
受此消息影响，截至5月10日美股收盘，Biohaven股价暴涨68.26%至139.89美元/股，辉瑞股价上涨1.75%至49.49美元/股。
交易完成后，辉瑞将获得Biohaven的降钙素基因相关肽（CGRP）项目，包括：rimegepant（美国商品名：Nurtec ODT；欧盟商品名：Vydura）；Zavegepant拟用于偏头痛的急性鼻内喷雾治疗，并正在开发作为口服软胶囊用于慢性偏头痛的预防；以及5个靶向CGRP的临床前项目。
其中rimegepant是一款口服CGRPR拮抗剂，在美国偏头痛市场中占据最高的市场份额，迄今为止已获得净收入约6.5亿美元，开出超200万张处方。辉瑞早前已经在2021 年11月与该公司达成12.4亿美元合作，以获得rimegepant在美国以外的权益，以及zavegepant在美国地区的权益。
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偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛，可合并畏光、怕声、幻觉以及恶心、呕吐等。偏头痛除疾病本身可造成损害外，还会导致脑白质病变、认知功能下降、脑梗死等。
全球约有10亿人患有偏头痛，其中75%为女性，世界卫生组织将偏头痛列为致残的10大内科疾病之一。该疾病对创新急性和预防性治疗存在很大的未满足需求，因为偏头痛药物在相当长一段时间内都非常有限，上世纪90年代出现的曲普坦类药物仅仅是缓解偏头痛发作时的头痛程度，并不能预防偏头痛发作。
自曲普坦类药物以后，再无任何具有突破性意义的偏头痛药物上市。而且针对偏头痛的预防性治疗少有专门的药物获批，因此该领域常出现超出药品说明书用药情况，如β受体阻滞剂（常用于降血压）、抗惊厥药（如托吡酯或丙戊酸钠）、抗抑郁药（如阿米替林）、A型肉毒素等。
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新兴靶点CGRP成热门研发方向
随着对偏头痛病理机制研究的不断深入，人们发现降钙素基因相关肽（CGRP）的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度成正相关，由此人们尝试通过抑制CGRP及其受体CGRPR的活性，来缓解头痛和预防偏头痛发作。
CGRP作为一种强效的血管扩张神经肽，存在于外周神经元和中枢神经元中，可在痛觉传递中发挥作用。目前，靶向CGRP/CGRPR的抑制剂成为最热门的偏头痛新药研发方向。
迄今为止，全球范围内已有7款针对CGRP/CGRPR通路的偏头痛疗法获批上市，既包括针对CGRPR和CGRP的单抗药物，也包括CGRP受体拮抗剂化药。
Aimovig研发进程
Aimovig是诺华和安进共同开发的一款靶向CGRPR的全人源单克隆抗体药物。
2018年5月，Aimovig获FDA批准上市，成为全球首个获批的针对CGRP受体的抗体药物；
2018年7月在欧盟获批上市；
2022年4月，Aimovig注射液上市申请获CDE受理，用于成人偏头痛的预防性治疗。根据药企财报，Aimovig在2021年的销售收入为5.32亿美元。
市场销售情况
Ajovy作为第二款获FDA批准上市的抗CGRP全人源单克隆抗体药物，2021年销售收入为1.76亿美元；
礼来的Emgality2021年销售收入高达5.772亿美元，超过诺华/安进的Aimovig；
艾尔建/艾伯维的Ubrelvy作为一款口服小分子药物，近年来销售额增长明显，2021年其销售收入达到5.52亿美元；
灵北的Vyepti 2021年销售收入为4.92亿丹麦克朗；
艾伯维的Qulipta因2021年获批上市，其具体销售额暂未公布。
Nurtec试验数据优异
而Biohaven的Nurtec是FDA批准的首个也是唯一一个速效口腔崩解片（ODT）剂型的CGRPR拮抗剂，可在口腔内立即分散，不需要水，方便随时随地服用。自2020年3月正式商业化，截至2021年底，已累计卖出5.26亿美元，其中2021年销售收入4.63亿美元。Biohaven还公布了Nurtec今年第一季度的销售情况，销售收入为1.24亿美元，比去年第四季度增长8%。
今年2月份，在亚太地区进行的Nurtec针对偏头痛急性治疗的III期研究也获得阳性结果：在使用Nurtec治疗过程中，2小时内即达到了疼痛消除和最困扰症状（MBS）消除的主要终点。大约1431名受试者在该试验中被随机分组，其中近80%的受试者入组来自中国，其余约20%在韩国。Nurtec表现出了良好的安全性和耐受性，这与之前在美国临床试验中的研究一致。
Biohaven的另一款药物Zavegepant，是一种第三代高亲和力、高选择性和结构独特的小分子CGRPR拮抗剂，已于今年3月份向FDA递交上市申请，作为用于成人急性偏头痛治疗的鼻内喷雾剂，并且正在开发用于慢性偏头痛预防的口服软胶囊。
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口服CGRP（R）药物增长潜力巨大
目前，仅在美国，口服CGRP（R）靶向药物就是偏头痛药物领域增长最快的类别。2021年，口服CGRP（R）靶向药物在美国的净销售额达到了约10亿美元，但却只占了偏头痛治疗处方的5~6%。如下图所示，与曲坦类药物、托吡酯、CGRP(R)单抗注射剂、肉毒素相比，口服CGRP(R)靶向药物显示出强劲的增长势头，因此Nurtec和Zavegepant可以说具有庞大市场潜力。
图2. 各类偏头痛药物年度销售额曲线图，来源：Biohaven官网
相较于既往治疗偏头痛的曲坦类老药，CGRP（R）药物具有疗效更好、安全性更优的优势，因此前景颇受看好。一篇发表在Nature上的综述，预估偏头痛全球市场规模在2027年有望超过110亿美元，而单CGRP（R）药物就将攫取超过65亿美元的销售额。
中国偏头痛患病率为9.3%，约有超过1.3亿患者，是全球偏头痛患病人数最多的国家，因此中国市场潜力巨大。而目前国内除了诺华/安进的Erenumab上市申请获受理外，暂无国内企业有相应项目进入临床开发当中，这意味着国内偏头痛市场仍属于蓝海，潜力仍待发掘。
将视线拉回到辉瑞，在2021年凭借新冠疫苗+口服药红利实现营收暴涨的辉瑞也一改往日在并购方面十分审慎的态度，开始买买买。
2021年3月，辉瑞以67亿美元收购Arena，以补充炎症和免疫学业务管线；
2021年8月，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics，收获两款处于早期临床阶段的肿瘤药物，其中包括明星靶点CD47。
此次收购Biohaven所收获的偏头痛药物将纳入内科医学业务管线。2021年这三大业务线营收分别占比6%、15%、12%，三者均不是辉瑞的强势领域。
可见在“后疫情”时代，辉瑞正在努力加强其短板业务的布局。后续如何，药渡持续关注。
参考资料：
1. Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en；
2.《百亿美元偏头痛市场又有新进展，诺华CGRPR单抗进军中国市场》；CPhi制药在线，2022年4月8日；
3.《突发！辉瑞116亿美元并购Biohaven，开启年度大并购》；MedTrend医趋势，2022年5月10日。
专栏作者
小时光
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
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