国内首个CD19×CD3×CD28三特异性抗体获FDA默示许可，三抗研发赛道升温

来源：药渡

撰文：小时光     编辑：安非他命

5月14日，上海惠和生物三特异性抗体CC312的IND申请获FDA默示许可，是国内首个进入临床研发阶段的基于CD28共刺激信号的三特异性抗体。
近年来，双特异性抗体、三特异性抗体及多特异性抗体已成为抗体领域的后起之秀。在双抗接连取得研发突破的同时，三抗、多抗的研发序幕也已拉开。那么目前三特异性抗体发展如何？国内有哪些企业在布局？未来前景如何？关于这些问题，药渡带你一一梳理。

1

什么是三特异性抗体？
在肿瘤的免疫治疗中，单抗是最早获得广泛使用的，它是一种只能特异性针对单一靶点的单克隆抗体。但是由于肿瘤的发病机制复杂，单抗远不能满足治疗需求。随后，双特异性抗体出现在人们的视野中，这些抗体拥有两种特异性抗原结合位点，一端可以与靶细胞（如癌细胞）表面的抗原结合，另一端与功能细胞（如T细胞）表面的特异性受体结合，可以招募并激活功能细胞以杀伤癌细胞，在肿瘤的治疗中起到十分显著的成效。但双特异性抗体仍有半衰期短、记忆型细胞分化不足等局限。
现在，比双特异性抗体多了一个特异性抗原结合位点的三特异性抗体开始逐渐崭露头角。三特异性抗体拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞、功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。与单克隆抗体相比，三抗增加了两个特异性抗原结合位点，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶毒性。
图1. 三特异性抗体作用机制，来源：参考1

2

三特异性抗体发展现状
提起三特异性抗体，就不得不提赛诺菲，它是三抗研发的“领头羊”，目前已有3个三特异性抗体产品进入临床试验I期阶段，分别是：

SAR441236（靶向CD4bs，V1V2多糖位和MPER表位）；SAR442257（靶向CD3/CD28/CD38）；SAR443216（靶向CD3/CD28/HER2）。

赛诺菲开发的三特异性T细胞衔接蛋白除了与CD3受体结合，还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域，同时激活CD28信号通路，可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。基于这一技术开发的SAR442257是一款靶向CD38的三特异性抗体。它在体外试验中表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。目前，这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）和非经典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。除SAR442257以外，另外两款三抗也已进入I期临床试验阶段。
除了赛诺菲外，国际上还有诺华、罗氏是这一赛道的先行者。国内走在前列的有基石药业、嘉和生物等，下面具体梳理一下国内赛道。
1Numab/基石药业——NM21-1480
NM21-1480（又称CS2006）是基石药业从合作伙伴Numab Therapeutics引进的一款三特异性抗体。其靶向PD-L1、4-1BB和人血清蛋白（HSA），它是Numab公司基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发。根据其分子设计，NM21-1480仅在与肿瘤细胞表面的免疫检查点配体PD-L1结合的情况下，才能条件性地诱导免疫共刺激受体4-1BB，激活抗癌T细胞，从而可能避免使用传统4-1BB激动剂抗体时所观察到的肝毒性。
同时，NM21-1480具有对PD-L1的超高亲和力，能够使肿瘤局部PD-L1和4-1BB双重作用的潜力最大化，为患者带来更加广泛而持久的治疗缓解，同时避免全身毒性。此外，通过结合HSA可延长NM21-1480的半衰期，为患者提供更加便利的给药频率。因此，NM21-1480有望对有PD-L1表达的广谱肿瘤类型有效，并可能克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药。其临床前研究数据已在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。
结果显示，NM21-1480单药疗法在冷、热肿瘤模型中均有疗效，可促进肿瘤内部CD8记忆T细胞形成；药代动力学/药效学模型数据显示，经过优化亲和力的NM21-1480，可在较宽的剂量范围内同时达到最佳的PD-L1抑制与4-1BB激活，从而有利于临床剂量的选择。
目前，NM21-1480在美国的首次人体试验剂量递增研究正在进行中，在中国台湾已顺利开展入组，在中国大陆的临床试验申请也已获得中国国家药品监督管理局的许可，正在开展临床试验。
2嘉和生物——GB263T
2022年3月29日，嘉和生物GB263T申报临床，这是一款靶向EGFR/cMET/cMET的三特异性抗体。作为一种针对EGFR和两个不同cMet表位的三特异性抗体，GB263T拥有两个Fab结合EGFR。其Fc片段发生了突变，增强了Fc功能。因此，GB263T具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路。体外研究及体内动物模型已经证明了其明显的抗肿瘤活性。
临床前研究表明，GB263T有效地阻断了EGFR和c-Met的配体诱导磷酸化过程，并显示出对EGFR和cMet信号通路更佳的双重抑制。同时，GB263T有效诱导了EGFR和cMet的内吞，并显著降低EGFR与cMet的蛋白表达水平。

图2. GB263T抑制EGFR/cMet信号通路，来源：参考3

3恩沐生物/博锐生物——BR110
去年12月，博锐生物的三特异性抗体BR110（CMG1A46）的临床试验申请获国家药品监督管理局批准，这是全球首个获批临床的CD3/CD19/CD20三抗产品。该产品由恩沐生物开发，博锐生物已与其达成独家合作和授权，引进BR110在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的独家临床开发、生产及商业化权益。
BR110能够同时靶向T细胞表面的CD3，以及肿瘤细胞上的两个不同的生物标记物CD20和CD19，通过拉近肿瘤细胞和T细胞的空间距离，激活T细胞，杀伤表达CD19和/或CD20的肿瘤细胞。
在2021 ASH（美国血液学协会）年会上，恩沐生物公布了BR110治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床前研究数据。根据大会摘要，由于BR110与肿瘤细胞表面的CD19和CD20都具有很高的亲和力，因此它不仅可以靶向CD19+/CD20+ DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）细胞，还可以针对CD19-/CD20+ DLBCL细胞，以及CD20低表达的DLBCL细胞。
体外研究中，BR110能够以剂量依赖性方式通过人外周血单个核细胞（PBMC）介导肿瘤细胞裂解，在同时表达CD19和CD20的细胞，以及仅表达CD19或CD20的细胞中，BR110均能诱导有效的肿瘤裂解。
4惠和生物——CC312
惠和生物的三特异性抗体CC312（靶向CD19×CD3×CD28）是基于其TriTETM（Tri-specific T-cell Engager）平台研发的首款专利药物，以“双信号”调控机制活化T细胞，对效应细胞的激活作用更持久，并可诱导T细胞分化成记忆性T细胞，延长药物的作用时间，改善临床给药模式。其IND申请已获FDA默示许可。

3

三抗药物潜力初现 未来可期

对于抗体药物的研发，双抗已凸显出庞大的医疗产业价值。下一步多靶点、多功能药物是未来的发展趋势，多特异性抗体也成为医药研发领域的热点，因此平台技术是进行药物创新的关键。

由于三特异性抗体具有同时作用于三个不同表位的能力，近年来在临床研究上显示了巨大的渗透力和潜力。这种治疗方法已经在理论上被广泛认可，但是三特异性癌症抗体治疗市场目前还处于早期发展阶段，其有效性和安全性还有待深入研究。
未来三抗能否成为肿瘤免疫治疗的下一个风口，还需要时间给出答案。不过国内三特异性抗体研发的热情正在逐步升温……

参考资料：

1. Wu, L., Seung,E., Xu, L. et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy oftumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation. Nat Cancer 1,86–98 (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-019-0004-z；

2. 《赛诺菲Nature发表HER2/CD3/CD28三抗作用机制》抗体密码，2022年2月26日；

3.https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/13_Supplement/LB069；

4.https://doi.org/10.1038/d41586-019-03495-3；

5. 惠和官微、基石官微.

专栏作者

小时光

生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。

点击"阅读原文",随时掌握行业动态