瑞德西韦、氟伏沙明、氯喹……盘点那些“老药”在抗新冠肺炎中的“新用”

来源：药渡

撰文：WIT-勤问愚    编辑：安非他命

新药的开发是一个耗时长、耗费大且成功率很低的过程，可谓是真正的万里挑一。虽然新冠肺炎确诊和死亡人数不断攀升，但特效的新冠治疗药物的研发进展仍然不容乐观。为了更快速、更高效地寻找到抗击新冠肺炎的特效药物，科学家们把目光集中在了“老药新用”策略上。

“老药新用”又叫药物重定位，是将老药或者在研药物使用于超出原始批准的适应症，并扩大其适用范围和用途的一种研发策略。“老药新用”可以节省大量的时间和资源，并显著加快药物研发流程。因为它涉及使用的药物，大多数有着较长的临床使用时间和大基数的患者样本，所以在药物的安全性和潜在的危险性方面，药物已被较好地了解，进而大幅降低研发的失败率、减少研发经费。

本文主要介绍在“老药新用”的策略下，氟伏沙明、瑞德西韦、氯喹在抗新冠肺炎中，怎样发挥出新的作用？

PART.01

“老药新用”之氟伏沙明

氟伏沙明（Fluvoxamine）最早于1983年在瑞士上市，作为选择性5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药（SSRIs）“五朵金花”中的一员，它被广泛应用于抑郁症、强迫症，以及社交焦虑障碍的适应症，临床上使用的是马来酸氟伏沙明（Fluvoxamine Maleate），商品名为“兰释”（Luvox）。

图1. 氟伏沙明马来酸盐结构式

然而作为大众熟知的抗抑郁药，氟伏沙明还在近几年发展了新的适应症——新冠肺炎。两种适应症虽看上去风马牛不相及，但却是同样受体和同样的内源性活性物质在主导药物的药理作用。

1、氟伏沙明的抗抑郁作用机制

• ①激动σ-1受体的作用。氟伏沙明可激动σ-1受体，导致该受体从内质网移位到神经元的外周区域（膜），进而调节离子通道和神经递质的释放，从而在抑郁症、神经精神障碍的病理生理学中发挥作用。
• ②抑制5-HT的再摄取作用。5-HT再摄取阻断导致突触间隙中天然配体5-HT的作用增强和延长，导致神经传递增强，进而对抑郁症患者产生抗抑郁作用。
• ③抑制褪黑色素的降解。褪黑色素的肝脏代谢产物为6-羟基褪黑素和乙酰羟色胺，研究表明，该药物可以完全抑制6-羟基褪黑素的形成，部分抑制乙酰羟色胺的形成，进而增加体内内源性褪黑色素的水平，从而改善睡眠质量。褪黑素通过维持身体的昼夜节律、调节视交叉上核（SCN）中时钟基因的表达模式，以及修改抑郁情绪5-羟色胺能神经传递的关键基因，具有抗抑郁作用。

抗抑郁的作用机制可见下图2：

图2. 氟伏沙明治疗抑郁症的机制汇总

2、氟伏沙明的抗新冠肺炎作用机制

近段时间的研究表明，氟伏沙明能够预防早期新冠肺炎患者的临床病情恶化，降低住院感染者插管和死亡的风险。

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新冠肺炎的疫情发展

在新冠疫情肆虐下的今天，人类正在经历一场由新冠变异株（即Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron）引起的COVID-19疾病大潮。约80%的新冠肺炎感染者为轻度至中度（I期）（图3），剩下的20%可能在大约1周内转为严重临床阶段（II期）。随后，II期的一部分（约占总数的5%）可能转化为III期，最终导致插管或死亡。

图3. 新冠肺炎病情发展图

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氟伏沙明的抗新冠肺炎作用机制

新冠肺炎的临床恶化最常发生在发病的第二周，过度的炎症反应被认为是该病毒导致肺损伤的原因。临床前和临床研究表明，氟伏沙明对啮齿动物和抑郁症患者具有抗炎作用。氟伏沙明可能通过抑制血清素转运体发挥抗炎作用，也有报道称，氟伏沙明通过增加抗炎细胞因子，而减轻受损纹状体神经元的炎症反应，总的来说，氟伏沙明在体外和体内模型中具有强大的抗炎作用。

而其抗新冠肺炎作用，也是通过调节抗抑郁的靶点实现的：

• ①通过抑制体内5-羟色胺转运体而具有抗炎作用

在啮齿类动物和人类的肺中，5-羟色胺转运体的表达很高，而氟伏沙明抑制大脑中的5-羟色胺转运体，导致突触间隙中的5-羟色胺水平升高。通过抑制血小板中的5-羟色胺转运体，可以减少血小板聚集，从而发挥其作用抗炎的作用，进而影响感染患者的肺功能。

• ②通过激动σ-1受体而延缓病情恶化

σ-1受体在SARS-CoV-2复制中起作用。通过σ-1受体伴侣活性，σ-1受体激动剂氟伏沙明可减弱SARS-CoV-2复制和SARS-CoV-2复制诱导的细胞内质网应激，阻断炎症事件的发生（即细胞因子风暴）。因此，使用氟伏沙明的早期干预，可能阻止或延迟COVID-19疾病患者的临床恶化。

在生物学机制（见图4）上，SARS-CoV-2与细胞上的ACE2受体结合，导致酸性鞘磷脂酶（ASM）激活，将鞘磷脂转化为神经酰胺。ASM/神经酰胺系统可以促进病毒进入，而氟伏沙明可抑制ASM和富含神经酰胺的膜结构域形成，导致病毒进入减少。

图4. 氟伏沙明治疗COVID-19疾病患者的生物学机制

③通过抑制褪黑色素降解酶发挥抗炎作用

褪黑素在松果体和免疫细胞中由色氨酸自然合成，由于具有抗炎、免疫调节和抗氧化机制，褪黑素可能是新冠肺炎的潜在药物。而有人提出，氟伏沙明抑制细胞色素P450酶CYP1A2，进而增加的褪黑素水平可能是氟伏沙明具有抗炎作用的原因之一。

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氟伏沙明的临床实验

2020年9月，Eric等人开展了一项对152例新冠患者进行的氟伏沙明治疗的双盲实验，结果表明：氟伏沙明组80例患者中，有0例出现临床恶化；安慰剂组72例患者中，有6例出现恶化。

研究表明，在早期诊断为新冠肺炎的高危门诊患者中，使用氟伏沙明（100mg，每日两次，共10天）可以减少对急诊病人的长期观察或住院治疗；氟伏沙明（100mg，每日三次，共15天）可显著降低死亡率。

PART.02

“老药新用”之瑞德西韦

瑞德西韦（Remdesivir）是吉利德公司开发的一种广谱抗病毒药（见图5），曾用于研究治疗埃博拉病毒和多种RNA病毒感染。2020年10月，FDA批准广谱抗病毒药物瑞德西韦（商品名：Veklury）上市，用于治疗新冠肺炎住院患者，成为了首个正式获批的新冠治疗药物。

在疫情爆发之初，全球都没有针对新冠肺炎的特效药，而瑞德西韦率先展现出抗病毒的能力，被称为是 “人民的希望”。

图5. 瑞德西韦化学结构式，来源：药渡数据

1、瑞德西韦作为广谱抗病毒药的作用机制

瑞德西韦是一种直接作用于核苷酸的广谱抗病毒药物，2009年被设计治疗丙肝病毒，但通过临床试验，发现其对丙肝病毒的疗效较差，而被束之高阁。

2014年，西非爆发了有史以来最严重的埃博拉病毒，吉利德公司将瑞德西韦针对埃博拉病毒特点进行了分子优化。在其体外试验中证明，瑞德西韦对SARS和MERS等冠状病毒以及埃博拉病毒等有效。这些RNA病毒的复制都是依赖于RNA聚合酶(RdRp)，这可能是当时正在研究的核苷酸类似物瑞德西韦的靶点（见图6）。研究证明，瑞德西韦的作用机制是体内RNA聚合酶(RdRp)有效地将活性三磷酸形式的瑞德西韦整合到RNA中，在i位点的加入，导致了RNA合成在i+3位点的终止。通过延迟链终止在掺入的抑制剂下游的残基处抑制RNA合成，从而阻断RNA的复制。

图6. 广谱抗病毒瑞德西韦的作用机制

瑞德西韦抗击埃博拉病毒进行到了人体临床实验阶段，然而最终结果却不尽人意：瑞德西韦对埃博拉的治疗几乎并没有临床价值。主要原因是埃博拉病毒在眼睛和中枢神经系统持续较长时间，而瑞德西韦在眼睛和大脑中的分布相对较少，而未起到有效抗病毒作用。

2、抗病毒药物瑞德西韦抗新冠病毒的机制

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瑞德西韦呈现抗新冠病毒的新突破

2020年1月底，瑞德西韦用于第一例新冠肺炎患者治疗上，结果让人喜出望外，注射瑞德西韦后，病人的血氧量迅速提高以至于不再需要吸氧，随后患者肺炎症状几乎消失，咳嗽也大大减少，新冠肺炎的症状逐渐消失。随后进行的多患者的II期临床试验和Ⅲ期临床试验，证实了瑞德西韦治疗新冠肺炎的安全性和有效性，它也因此一战成名，成为了首个正式获批的新冠治疗药物。

曾经在体外试验中证明，瑞德西韦对SARS和MERS等冠状病毒以及埃博拉病毒等有效。而且瑞德西韦在体内随血液分布于全身，在呼吸道和消化道分布较多，这与新冠病毒主要感染途径在呼吸系统和消化系统相契合，使得瑞德西韦能在抗击新冠病毒中，能率先展现出抗病毒的能力。

虽然瑞德西韦的新适应症从归类上仍属于抗病毒药，跃迁不大，但新冠病毒比起埃博拉病毒更具有挑战性，例如感染新冠病毒患者外周血CD4+和CD8+ T淋巴细胞的数量明显减少，导致免疫防御不足，此外，外周血T淋巴细胞处于过活化状态，表现为CD8+ T淋巴细胞的高细胞毒性，在一定程度上造成了患者的免疫损伤，主要表现为肺部严重损伤，一些患者死于多器官功能衰竭，这种情况进一步加速恶化和缩短疾病进程。瑞德西韦是目前作用最快、效力最强的抗病毒药物，能迅速阻断新冠病毒在体内的复制合成，而减少免疫系统损伤，防止其他器官功能衰竭。

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瑞德西韦抗新冠病毒的作用机制

事实上，瑞德西韦能作为首个正式获批药物上市，并非全依靠运气，从使用瑞德西韦对抗新冠病毒机制上来说，瑞德西韦能够正中新冠病毒的“命门”——阻断RNA复制合成，从而能有效抗击新冠病毒。

作为一种核苷酸类似物，瑞德西韦在宿主细胞内代谢形成具有药理活性的核苷三磷酸（见图7）。瑞德西韦在新冠病毒的作用机制仍沿用其在抗击埃博拉病毒的作用机制，通过充当三磷酸腺苷(ATP)类似物，三磷酸瑞德西韦与天然ATP底物竞争，在RNA聚合酶（RdRp）的帮助下，三磷酸瑞德西韦加入到生长链i位置中，继续向下延伸三个核苷酸，使链在i + 3位置停止，而瑞德西韦三磷酸并没有被移除，接下来继续阻碍其他RNA的合成。瑞德西韦在该过程中作为一个“终结者”，能够阻断病毒在细胞内进行RNA的复制，降低了患者细胞中的病毒载量，能有效的治疗新冠病毒的感染（具体过程如图8所示）。

图7. 瑞德西韦及其前体和代谢产物的结构

图8. 新冠病毒入侵过程和瑞德西韦的工作原理

3、瑞德西韦在COVID-19治疗中的使用

瑞德西韦最近带来了不少希望，2022年4月25日，FDA扩大了瑞德西韦的适用范围，将28天以上，体重至少3千克且COVID-19阳性结果的儿童患者纳入其中。

瑞德西韦的疗效获得了世界卫生组织（WHO）的认可，并在今年4月21日更新的《疗法与COVID-19：行动指南》中， WHO推荐瑞德西韦用于治疗高度住院风险的非重症COVID-19患者。此前，WHO不建议对任何程度的新冠住院患者使用瑞德西韦，甚至一度曾称其几乎无效。

从某种程度上，瑞德西韦称得上“人民的希望”！

PART.03

“老药新用”之氯喹

氯喹（chloroquine）是一款免疫调节剂（见图9），用于预防和治疗疟疾，是治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮的有效抗炎剂。

自1934年问世以来，氯喹就成为了一种安全、有效而价廉的预防和治疗疟原虫感染的先锋药物。随着其不断发展后续药物也不断壮大——羟氯喹的出现和奎宁全合成的实现，满足了治疗各期疟疾的迫切需求（见图10）。

1960年到1990年，科学家也陆续发现了其对于抗肿瘤、抗血栓、抗风湿等也具有一定活性。2019年新冠疫情爆发，氯喹成为了首批治疗新冠肺炎的药物。

图9. 氯喹的结构

图10. 氯喹及后续衍生物的发展史

1、氯喹的抗病毒活性

在治疗COVID-19中氯喹给了人类拆盲盒似的惊喜，作为传统的抗疟药物，氯喹同样对冠状病毒具有活性。早在2003年SARS - CoV爆发后，人们就开始了对氯喹抗冠状病毒的研究：

2004年，有研究测试了磷酸氯喹对于SARS -CoV感染VeroE6细胞的抗病毒潜力；2009年，有学者证明了氯喹对HCoV - OC43的抗病毒作用；2008年，文献报道了氯喹对HCoV - 229E感染人胎肺细胞株L132的抗病毒作用研究：25 umol·L'氯喹即可显著降低了病毒的复制；2014年，文献登载了用MERS - CoV感染Vero和Huh7细胞，研究氯喹的抗病毒作用。

针对COVID-19，最新研究表明：氯喹对感染的细胞具有很强的作用，其EC50值为6.90 umol·L-'，这种剂量在类风湿性关节炎患者的血浆中就可实现，目前大量开展的临床试验也在不断证实氯喹的体内抗病毒活性，个别临床研究的初步结果表明，其效果可能优于洛匹那韦/利托那韦。

2、氯喹对抗新冠作用机制

氯喹治疗COVID-19，主要通过三个方面发挥作用^[3]：

其一，抑制人血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme2，ACE2），阻止SARS-CoV-2进入人体细胞，从而从根源上切断了病毒入侵之后，在人体内的复制和重组。

氯喹与神经节苷脂有很高的亲和力，可阻断SARS-CoV-2与ACE2的结合，从而抑制其进入人体细胞。

其二，促进锌离子由细胞外转运到细胞内。这是因为羟氯喹为锌离子载体，而锌是RNA聚合酶的抑制剂，SARS-CoV-2的复制需要依赖RNA聚合酶。细胞内锌离子浓度达到一定值，SARS-CoV-2复制受到抑制，从而达到清除SARS-CoV-2的效果。由于阿奇霉素也是锌离子载体，与羟氯喹合用可协同促进锌离子细胞内转运，迅速提高细胞内锌离子浓度，更加有效地抑制SARS-CoV-2复制。这也是羟氯喹合用阿奇霉素、必要时加用锌治疗COVID-19的重要机制。

其三，氯喹干扰细胞受体ACE2的末端糖基化，从而阻碍病毒受体结合；药物增加酸性细胞器的pH值，阻碍中间阶段的内吞作用，对病毒粒子运输产生负面影响，并可能改变新合成病毒蛋白质的翻译后修饰，进而对抗病毒粒子组装和病毒蛋白质合成的过程（见图11）。

图11. 氯喹干扰病毒蛋白质的合成机理图

3、氯喹的国内临床使用情况

国内的临床观察也支持氯喹对COVID-19的疗效，早在2020年2月底，钟南山院士就已展示过氯喹对于抗COVID-19的良好疗效。在广州进行的一项临床试验中，包括3名重症患者在内的10名新冠肺炎患者，在氯喹进行治疗10天的疗程后，咽拭子病毒核酸全部转为阴性，并全部出院。在湖北进行的一项针对88名普通型COVID-19患者的研究结果显示，氯喹可以显著加快普通型COVID-19患者鼻咽拭子核酸检测转阴时间，缩短病程、且核酸复阳发生率低、预后良好。

PART.04

总结

“The best way to discover a new drug is to start with an old one。”出自于诺贝尔生理与医学奖得主詹姆斯布莱克，其含义是发现新药的最好途径始于老药。随着科技的进步，人类虽然拥有了许多研发新药方式，如计算机辅助药物设计（CADD）、生物研发技术等，但从“老药出发”仍应作为医药工作者“常记常新”的理念，也应该扎根于药物研发的每一个环节中——寻找合适的老药及老药的衍生物，并对其进行优化改良。

我们有理由相信：不仅仅是抗新冠肺炎的药物，更多的病症会在已知的药物中找到有效的治疗方案，“老药新用”也会进一步为人类医药健康发展持续助力。

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