制药巨头重金押注，热度堪比PD-1/L1，CD47是下一个吸金靶点吗？

来源：药渡撰文：小时光    编辑：丸子

CD47（白细胞分化蛋白47），也被称为整合素相关蛋白，上世纪90年代被发现，属于免疫球蛋白超家族成员，是一个50kD的跨膜蛋白。它可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”信号，进而抑制巨噬细胞的吞噬作用。

狡猾的肿瘤细胞深谙此道。它通过高表达CD47，与巨噬细胞表面的SIRPα结合，得以逃脱巨噬细胞的吞噬，进而实现免疫逃逸。鉴于这一原理，研究者们试图利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47- SIRPα信号通路，进而恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，达到抗肿瘤的目的。那么目前CD47的研究进展如何呢？CD47 表达的调节机制▲

1

CD47的研发现状和挑战

根据公开资料显示，包括临床前项目在内，当前全球已有105个CD47项目正在开发，其中94款为抗体药。而国内企业的相关项目高达53个，已经超过半数。
CD47的研发进程并非一帆风顺。这是因为CD47还表达于红细胞表面，并在正常生理情况下主导红细胞在体内的清除和平衡。因此，该类抗癌药开发遇到的一个主要问题就是对红细胞的误伤，在这一问题上栽跟头的药企不在少数：
2017年，Arch Oncdogy公司终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤Ⅰ/Ⅱ期临床试验，因为首例患者在入组接受治疗的第二天，就因红细胞凝集死亡。
2018年，Celgene公司终止了其CD47单抗CC-90002用于治疗急性髓系白血病和高风险骨髓增生异常综合征的临床试验，因为其疗效和安全性均不佳。
一时间，在保护红细胞的同时，最大程度地杀死肿瘤细胞，成为了CD47药物研发的核心问题。

2

CD47药物优化方向

目前已有多种解决方案应用于CD47药物的研发，并有多个品种进入到临床的不同阶段：

• 开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。因为IgG4亚型在血浆中含量较低，以该亚型为主体的CD47单抗，基本不会接触红细胞，毒副作用有限。（如下文提到的Magrolimab）

• 通过降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤作用。（如下文提到的TTI-621和TTI-62）

• 彻底放弃CD47抗体强效ADCC作用，只利用CD47-SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力，但往往需要联合用药。（如ALX Oncology的ALX148，目前正在开展与雷莫芦单抗联用的II期临床试验）

采取这些优化措施的主要目的是增强正向的肿瘤靶向作用，降低对红细胞、血小板的影响。

3

技术驱动，CD47研发迎来爆发期

在改良技术的驱动下，2020年以来，CD47研发进入爆发期。在交易方面：

• 2020年3月，吉利德与CD47先驱Forty Seven达成协议，以49亿美元收购该公司，获得其CD47单抗Magrolimab

• 2020年7月，赛生药业1.2亿美元引进EpicentRx靶向CD47-SIRPα的小分子免疫疗法RRX-001

• 2020年9月，天境生物CD47单抗Lemzoparlimab(TJC4)获得艾伯维1.8亿美元首付款+最高17.4亿美元里程碑款引进

• 2021年8月，辉瑞以22.6亿美元收购CD47明星公司Trillium，获得后者两款CD47药物TTI-621和TTI-622。

1MagrolimabMagrolimab是一款靶向CD47的全人源单克隆抗体。在2019年ASH会议上，Forty Seven公布了Ib期临床试验结果。数据显示Magrolimab在联合阿扎胞苷的情况下对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者进行治疗具有良好的效果。在24例MDS患者中，总缓解率（ORR）达到92%，50%（12例）达到完全缓解（CR），33%（8例）达到骨髓形态学CR；22例AML患者中，ORR达到64%，41%（9例）达到CR。
不过在2022年1月，该药物因潜在安全性问题被FDA暂停部分临床，在回顾了每个试验的综合安全性数据后，FDA在4月解除了Magrolimab联合阿扎胞苷研究的临床暂停。
在刚刚结束的2022ASCO会议上，报告了Magrolimab联合阿扎胞苷在一线TP53突变（TP53m）AML患者中的疗效。研究共纳入72例TP53m AML患者。结果显示：患者ORR为48.6%（其中33.3%为CR）。16.7%的患者疾病稳定，5.6%的患者出现疾病进展（PD）。30天和60天死亡率分别为8.3%和18.1%。72例患者的中位总生存期（OS）为10.8个月（95%CI：6.8-12.8），中位随访时间为8.3个月。常见不良事件为便秘（52.8%）、腹泻（47.2%）、发热性中性粒细胞减少（45.8%）等。
结果表明，在不适合强化化疗的高危TP53m AML患者的一线治疗中，Magrolimab+阿扎胞苷显示了持久的缓解和突出的OS。2Lemzoparlimab（TJC4）

Lemzoparlimab作用机制▲

Lemzoparlimab是天境生物研发的一款靶向CD47的全人源IgG4单抗。为规避血液毒性问题，公司通过独特的抗原结合表位，保留促进巨噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，降低药物与红细胞的结合，减少抗体注射后带来的贫血等副作用。
在2020 SITC（癌症免疫治疗学会）年会上，天境生物公布了Lemzoparlimab 的I期研究结果。研究共纳入20例患者，覆盖9个瘤种，单药治疗部分的初步数据首次证实 lemzoparlimab在人体中使用的安全性，其从最低剂量（1mg/kg体重）至最高剂量（30mg/kg体重）范围内均显示出良好的耐受性，所有剂量组中均未观察到溶血性贫血。I期临床研究入组患者中观察到1例PR、3例SD。3
RRX-001

RRX-001是目前全球涉及CD47信号通路产品中唯一一款小分子药物。RRX-001可与化疗、其他免疫疗法、放疗和靶向药物联合使用。一项II期临床试验显示，在26例小细胞肺癌患者三线治疗中，RRX-001联合化疗组的总生存期达到8.6个月，无进展生存期为7.5个月,较以往小细胞肺癌三线治疗结果有明显改善（总生存期4.7个月，无进展生存期＜2个月）。

目前，RRX-001正在进行一项名为REPLATINUM的III期临床试验，用于治疗三线及以上的小细胞肺癌患者。

4
TTI-621和TTI-622TTI-621和TTI-622均为靶向CD47的SIRPα融合蛋白。这类疗法的最大特点在于只结合肿瘤细胞的CD47而非红细胞表面的CD47，从而可降低患者贫血风险。
TTI-621是一款IgG1 Fc，TTI-622是一款IgG4 Fc。两者的主要不同点在于，IgG1 Fc可向巨噬细胞传递较强的“吃我”信号，而IgG4 Fc则传递适中的信号。由于TTI-621对巨噬细胞的激活效果更强，理论上可产生更强的治疗效果。但在初期数据中，TTI-621的缓解率不及TTI-622，且剂量仅爬坡至2mg/kg，而后者剂量已爬至18mg/kg，预计未来辉瑞将重点布局TTI-662。
海通证券研报显示，CD47靶点的潜在适应证广泛，包括血液瘤和实体瘤。CD47药物全球市场预计可达225亿美元，吸金能力毋庸置疑。如今，CD47已然成为国内外肿瘤免疫疗法领域最受关注的靶点之一。国内布局该靶点的药企还有信达生物、翰思生物、宜明昂科、恒瑞医药、再鼎医药等，品种包括单抗、融合蛋白、双抗等。
资本市场的看好以及众多药企的广泛布局，使得CD47成为继PD-1/PD-L1之后又一竞争激烈的靶点。随着技术问题的层层解决，结合CD47当下火热程度及开发进程来看，该领域品种的最终成药已指日可待。最终谁能率先突出重围，取得先发优势，让我们拭目以待。

参考：

1.《吉利德科学49亿美元收购Forty Seven》吉利德科学，2020-03-06

2.《辉瑞22.6亿美元收购CD47生物技术公司Trillium》转化医学网，2021-08-24

3. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209498

4.《天境生物CD47抗体lemzoparlimab I期数据公布：在实体瘤患者中观察到初步疗效信号》研发客，2020-11-17

5.https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

6.https://www.i-mabbiopharma.com/cn/

点击"阅读原文",随时掌握行业动态