日前，美国疾控中心（CDC）发布的一份报告显示，新冠疫情之下超级细菌显著增加。2020年，耐药细菌感染病例和死亡人数增长了15%，某些特定种类的“超级细菌”感染人数甚至增加了60%-80%。消息一出，抗生素的耐药性又成为全球关注的重点。抗生素滥用的产物
——超级细菌
1928年青霉素的发现改变了人类对抗微生物感染的历史，青霉素的大规模生产在二战期间及以后挽救了无数人的生命。后来随着一系列其它抗生素的发现，人类寿命得以大大提高。但随着抗生素在医疗及养殖领域的广泛使用甚至滥用，造成了耐药细菌也就是超级细菌泛滥。超级细菌具有极强的耐药性，常规抗生素均对其无效。此外，超级细菌还具有极强的繁殖能力以及致病能力。一般情况下，人类在感染后48小时内的总体生存率仅63%。世界卫生组织此前发布的一份报告称，到2050年，超级细菌每年或许会导致1000万人丧生，相当于每3秒钟就有1人失去生命，危害将超过癌症。在这种背景下，研发针对耐药细菌的超级抗生素，成为挽救许多感染患者健康与生命的最后一道防线。上海盟科药业就是在这样的背景下诞生的。日前，证监会同意盟科药业科创板IPO，这意味着盟科药业很快将成为中国“超抗第一股”。瞄准高端抗生素蓝海领域
打破外来垄断格局
虽然超级抗生素有着强烈的市场需求，但愿意押注的企业并不多。这是因为超级抗生素赛道属于典型的高壁垒领域，具有研发周期长、投资巨大、监管要求高、商业回报不确定等风险，国内外在研企业和管线布局稀少，这也使其成为适合差异化布局的蓝海领域。由于抗生素研发成本高昂，利润有限，许多大型制药公司从上世纪八十年代开始逐渐放弃了抗生素的研发项目，转向癌症治疗等利润更高的药物开发。因此，抗生素的研发经历了一段长达20年的“真空期”。直到2000年，辉瑞的利奈唑胺作为首个超级抗生素在美国获批，才有了第一款治疗超级细菌的抗生素。利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其不良反应主要为骨髓抑制作用，易导致患者血小板降低，因此临床使用时需要密切监控患者相关指标的变化。2014年，抗菌效果更优的磷酸特地唑胺在美国获批上市。磷酸特地唑胺为利奈唑胺的衍生药物，是一款二代噁唑烷酮类抗生素，最初由韩国Dong-A制药公司研发，后由Merck和Bayer进行商业化开发，于2014年6月获得FDA批准上市，用于多种革兰阳性菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染。该药于2015年6月在欧盟获批上市，并于2019年在中国获批。常见不良反应为恶心、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。2021年6月，盟科药业的噁唑烷酮类抗菌药康替唑胺在国内获批上市，成为我国首个自主研发的“超级抗生素”，打破了国内高端抗生素领域的外来垄断格局。目前，超级抗生素已成为各大跨国药企的兵家必争之地。乘着政策的东风
康替唑胺前景可期
噁唑烷酮类抗菌药物具有不同于普通抗菌药的独特作用机制，主要通过抑制细菌核糖体50S亚基、30S亚基、mRNA及fMet-tRNA复合物的形成，干扰蛋白质合成。但由于不良反应，主要是严重的骨髓抑制，噁唑烷酮类抗菌药物仍无法完全满足MRSA等革兰阳性耐药菌的临床治疗需求。康替唑胺的化学结构通过B环添加间位氟、增加邻位氟的“非共面”设计，使得药物毒性显著降低；同时，非共面的B环及异噁唑结构还增强了与细菌靶位的结合，从而使得药物抗菌活性更强、更难产生耐药。相比利奈唑胺，康替唑胺展现出了更优的用药安全性。在达到与利奈唑胺相同的临床疗效的同时，康替唑胺组并未出现血液学不良反应。鉴于其良好的安全性，与利奈唑胺属于最严格的“特殊使用级”不同，康替唑胺属于第二类的“限制使用级”，在临床使用上有更少的限制性。在获批上市的当年，康替唑胺即被纳入2021年国家医保目录（乙类），为产品的后续销售提供了保证。2021年下半年，康替唑胺实现了766万元的销售额，而在今年1-3月其销售收入已增加至1068.7万元。除此之外，近年来为了延缓细菌耐药性，国家采取了一系列措施。2012年号称史上最严限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施，对抗菌药实施分级管理；2016年，国家卫健委联合14个部委发布《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020)》，建立抗菌药物管理的长效机制；2022年，国家卫健委发布了《关于进一步加强抗微生物药物管理遏制耐药工作的通知》，将抗生素类药物的使用情况直接纳入医院评审考核，进一步规范我国抗生素药物的合理使用。一系列措施使国内抗生素市场出现结构性变化，常规抗生素所占市场份额逐渐下滑，超级抗生素市场份额得到了快速增长。在“限抗令”的支持下，康替唑胺具有替代目前同类抗菌药的潜力，未来有望成为抗多重耐药革兰阳性菌临床首选药物，商业化前景可期。改良型产品MRX-4、MRX-8
进入临床阶段
盟科的优势不只在康替唑胺上。其管线中除了阳性耐药菌的产品之外，还有在研的抗阴性耐药菌超级抗生素MRX-8，这是至今全球都未取得突破的领域。另外，为了提高抗生素疗效，盟科药业还在康替唑胺基础上推出了升级版——MRX-4。MRX-4为基于康替唑胺结构设计和开发的水溶性前药，可在体内转化为康替唑胺发挥疗效，其具有与康替唑胺相同的抗菌谱和药理性质，但适应证更广，可适应于糖尿病足感染等患者。目前已开发注射和口服两种剂型。MRX-4已于2019 年完成了美国II期临床试验，于2021年7月完成了中国I期临床试验。此外公司已开展注射用MRX-4和康替唑胺片序贯使用的全球多中心III 期临床试验，并计划其完成III期临床试验后在美国、欧盟及中国等地申请上市。现有针对多重耐药革兰阴性菌的药物，由于具有引发肾毒性等副作用的风险，因此临床上缺乏理想的抗菌药。而近年来感染阴性菌的人数在增多，中国多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药物总治疗天数从2016年的3360万天增长至2020年的4690万天，年复合增长率为8.8%。盟科药业在研产品MRX-8能够有效针对多重耐药革兰阴性菌。临床研究显示，在保持出色抗菌疗效的同时，MRX-8显著降低了肾毒性和神经毒性的发生风险。目前MRX-8处于美国的I期临床试验阶段，并已取得中国药物临床试验批准通知书。盟科药业经过十余年的发展已经建立起丰富的研发管线，超级抗生素是其核心标签。除此之外，盟科药业也在扩展抗生素之外的市场。如在研的两款多肽偶联药物（MRX-15、MRX-17）瞄准的是肾病领域；小分子抗冠状病毒药物（MRX-18）也在开发之中。公司已在中国和美国两地建立了研发中心，拥有国际化的核心研发团队。目前，盟科药业即将登陆科创板成为中国超级抗生素第一股，其产品具有疗效与安全性的双重优势，在解决日益严重的细菌耐药性问题上打造了产品稀缺性，建立起了具有竞争力的护城河。同时公司也在不断开拓其他具有广阔前景的市场空间。此次科创板上市将为公司获得更多的资本和支持渠道，发展前景值得期待。参考：
1.《盟科药业科创板IPO注册获证监会批准》，华盖资本，2022-07-05.
2.张婴元.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验[J].中国感染与化疗杂志, 2009, 9(01):10-17.
3.王喆.真实世界万古霉素与利奈唑胺治疗肺炎效果与经济性分析[D]. 2019.