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开出首张处方!救命药氯巴占落地,癫痫患者迎来新希望

鱼丸/蟹肉棒 药渡 2022-10-11


来源:药渡
撰文:鱼丸/蟹肉棒    编辑:丸子

在国家卫健委、国家药监局等多方努力下,9月22日,作为临床急需药品临时进口的原研药,也一度被称为“救命药”的氯巴占在北京协和医院开出全国第一张处方。


氯巴占用于治疗儿童罕见难治性癫痫,在辅助治疗中具有十分重要的地位,可以说是对这类疾病对症且副作用更小的“救命药”。但由于氯巴占在我国属于第二类精神药品,具有一定成瘾性,此前并未在国内获批上市。

2021年,“贩毒妈妈”“千人联名”等事件让氯巴占引发持续社会关注,期盼该药物上市的呼声越来越急切。

为了满足患者对氯巴占这类国外已上市、国内无供应的少量特定临床急需药品的需求,今年6月,国家卫健委、国家药监局联合制定发布了《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》。

《方案》明确,在北京协和医院牵头的遍布全国的50家三级医院,进口氯巴占将陆续落地,患儿和家属经过符合条件的医师开具处方,可以购买到氯巴占。

除了允许进口之外,为解决氯巴占国内短缺问题,我国采取了“临时进口+仿制”两条路径。

在2022年9月20日,宜昌人福药业有限公司(下称“人福药业”)官网发布一则消息,称该公司近日收到国家药监局核准签发氯巴占片《药品注册证书》(下称“证书”),意味着我国即将拥有国产首个氯巴占仿制药,同时也意味着该公司也具备了在国内市场销售该药品的资格。人福药业相关负责人表示,预计国产氯巴占将于年内上市。

国产氯巴占于今年9月14日获批

来源:药渡数据库



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癫痫的概况

癫痫(Epilepsy),俗称“羊角风”或“羊癫风”,是由于大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。

据最新流行病学资料显示,我国癫痫的总体患病率为7.0‰,1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰,年发病率为28.8/ 10 万。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者,其中500~600万是活动性癫痫患者,同时每年新增加癫痫患者约40万。癫痫可能发生于任何年龄段,其中儿童及老年人(65岁以上)的发病率较高。在中国,癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。

癫痫按照国际抗癫痫联盟在1981年提出的癫痫发作分类方案可分为:部分性/局灶性发作、全面性发作、不能分类的发作。根据引起癫痫的病因不同,可将癫痫分为:特发性癫痫综合征、症状性癫痫综合征、反射性癫痫综合征、良性癫痫综合征等。

在未发病的情况下,癫痫患者与正常人无异,但当癫痫发作时,可能表现为:口吐白沫、四肢抽搐、意识丧失等。癫痫作为一种慢性疾病,虽然短期内对患者无明显影响,但因发病时间及症状不可控,因此从长期来看,依然会对患者的生活造成重大影响。

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癫痫的常用药

癫痫的治疗方式多种多样,包括饮食疗法,手术干预及药物治疗等。近几年来火爆全网的生酮饮食(Ketogenic Diet),原本是为了减轻癫痫症状的。在众多治疗癫痫的方法中,服用抗癫痫药物治疗是首选的治疗方式

抗癫痫药物经过了几十年的发展和迭代,产生了一代又一代的明星产品。在选择癫痫的治疗药物时,需要根据发病的情况选择合适的药物,否则可能会加重病情。

表一  不同发作类型癫痫用药


下面将简单介绍几种常见的抗癫痫药物——
 

1苯巴比妥(PB)

苯巴比妥结构式
来源:药渡数据库

苯巴比妥(Phenobarbital,PB)是一种经典的抗癫痫病药。对于全身强直-阵挛性发作、部分性发作癫痫具有较好的治疗作用,但对于失神性癫痫则无效。苯巴比妥具有适应性较广,半衰期长、价格便宜等优点。但由于其对认知功能具有较大影响,目前在发达国家已被降为第二线抗癫痫药物。
 

2卡马西平(CBZ)


卡马西平结构式
来源:药渡数据库

卡马西平(Carbamazepine,CBZ)是治疗局灶性发作的首选药物,但可能会加重失神发作及肌阵挛发作。CBZ口服吸收不规则,起效慢,血药浓度达到稳态时间等在个体间差异极大。

3左乙拉西坦(LEV)


左乙拉西坦结构式
来源:药渡数据库

药渡数据库资料显示:左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物,其最早由比利时UCB公司研制,缓释片剂型于2008年获FDA批准在美国上市。目前,国内已上市剂型为片剂、口服溶液、注射剂,尚无缓释片上市销售。

临床上,左乙拉西坦是局灶性发作联合用药的首选药物,在青少年肌阵挛癫痫(Juvenile Myoclonic Epilepsy,JME) 和特发性全面型癫痫(Idiopathic Generalized Epilepsy,IGE)治疗中作为替代丙戊酸钠的备选药物。

左乙拉西坦的不良反应很少,这个优点使它在一众新型 AEDs 中更为出众。常见的不良反应主要是嗜睡、乏力和头晕,与剂量相关。


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氯巴占对癫痫的作用


氯巴占(Clobazam)于 1966 年首次合成,1970 年和 1974 年作为抗焦虑药 物分别在澳大利亚和法国获得审批。此后,氯巴占作为一种新型苯二氮䓬 (Benzodiazepine,BZD)类药物广泛应用于抗癫痫的药物治疗。


1987年法国相关部门批准氯巴占用于使用一种或多种 ASMs 标准治疗后,癫痫发作仍未完全控制患者的添加治疗;2000 年日本批准氯巴占用于治疗以复杂部分性发作为 特征的难治性癫痫的辅助治疗,2005 年加拿大批准该药作为癫痫全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作及局灶起源知觉障碍发作的添加用药。


截至 2007 年, 氯巴占已获得全球 100 多个国家的认可。


2007 年氯巴占在美国获得孤儿药资格认定,用于成人及年龄≥ 2 岁儿童 Lennox-Gastaut 综合征(Lennox-Gastaut syndrome,LGS)癫痫发作的辅助治疗,并于 2011 年 10 月获得FDA批准上市。


大量研究证实,LGS、Dravet 综合征(Dravet syndrome,DS)和肌阵挛-失张力癫痫(Epilepsy with myoclonic-atonic seizures,EMAS)等儿童期起病的难治性癫痫患者可从氯巴占治疗中获益。


氯巴占与典型 BZD 类药物的化学结构基本相似,其结构的独特之处为其二氮杂环中的氮原子在第 1 和第 5 位上,属于 1,5-BZD 类药物,而典型 BZD 类药物的氮原子在第 1 和第 4 位上,属于 1,4-BZD 类药物。


由于结构差异,氯巴占对 GABAA受体的 α2 亚基具有高度选择性,而1,4-BZD 类药物主要与 α1 亚基相结合 。α1亚基介导镇静,而 α2亚基介导抗焦虑, 且二者均具有抗癫痫发作的作用,因此与1,4-BZD 类药物相比,氯巴占表现出较强的抗焦虑和抗惊厥特性,而镇静的副作用减少,具有良好耐受性。


根据《协和医学杂志》今年八月底发布的《氯巴占治疗难治性癫痫专家共识》,氯巴占适用于以下三种癫痫的治疗:


1Lennox-Gastaut综合征


LGS 是一种儿童期起病、罕见的癫痫性脑病,最常见于3~5 岁儿童.现阶段 LGS 的主要治疗策略包括药物治疗、生酮饮食及外科手术。在药物治疗中,国内外指南与共识多推荐丙戊酸(Valproic acid)为一线治疗药物, 一线治疗无效时,可考虑拉莫三嗪(Lamotrigine)、托吡酯(Topiramate)、卢非酰胺(Rufinamide,国内未上市)、氯巴占和大麻二酚(Cannabidiol,国内未上市)等辅助治疗药物。

氯巴占用于 LGS 的辅助治疗已获得多个国际指南与共识的推荐。2017年伦 敦大学儿童健康研究所发表的一项 LGS 治疗专家共识提出,在丛集性癫痫发 作(Cluster seizures)、长时间失神发作(Prolonged absences)和非惊厥性癫痫持续状态(Non-convulsive status epilepticus)等 LGS“危机”时刻下,若丙戊酸治 疗无效,推荐起始间歇、短期使用氯巴占(3~5 d);如果癫痫跌倒发作(Drop seizures)治疗困难时,可考虑规律使用氯巴占,但需警惕该药的成瘾性。

2Dravet综合征(DS)


DS 是一种婴幼儿期起病、罕见的遗传性发育性癫痫性脑病。DS 具有发病年龄早(多见于1岁以内儿童)、发作类型多样、发作频率高、认知损害重、热敏感性和易发 生癫痫(半侧阵挛)持续状态等特点。大多数 DS 患者的癫痫发作难以控制,常需丙戊酸、托吡酯、氯巴占、司替戊醇(国内未上市)和左乙拉西坦等多种抗癫痫药物(Anti-Seizure Medication,ASMs) 联合应用。


目前,DS 相关的治疗指南或共识均推荐在丙戊酸治疗无效或患者不耐受时,可辅助添加氯巴占进行治疗。相关指南包括 2015 版中国抗癫痫协会(China Association Against Epilepsy,CAAE)临床诊疗指南、2017 年北美发表的关于 优化 DS 诊治共识、2019 年欧洲的一项关于婴儿及成人 DS 护理指南以及 2021 年苏格兰校际指南网络(Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN 指南)

其中,SIGN 指南推荐氯巴占作为添加药物用于丙戊酸控制不佳年龄≥ 3 岁 DS 患儿的治疗。

3肌阵挛-失张力癫痫(EMAS)


EMAS 亦称为 Doose 综合征,是一种儿童早发、罕见的发育性癫痫性脑 病,起病年龄为 6 月龄~6 岁,其中 2~4 岁儿童高发. 目前该病没有明确的推荐治疗方案,现有的治疗手段包括 ASMs、生酮饮食、类固醇类药物及手术治疗。由于 EMAS 易发展为耐药性癫痫,常需多种 ASMs 联合治疗。

指南建议: 对于年龄≥ 2 岁 EMAS 患儿,若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效,可尝试添加氯巴占辅助治疗。

由于病情及患者体质量的不同,氯巴占给药方案存在差异,但均从小剂量开始并逐渐增加剂量,最终的给药剂量需根据患者的临床反应和耐受情况个体化确定,需注意的是,给药剂量超过 5 mg/d 时需分两次口服。

氯巴占给药方案

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结语

从1970年氯巴占在澳大利亚获批,到2011年在美国获批,氯巴占并不算是一个新药。然而,氯巴占凭借其在罕见难治性癫痫辅助治疗的不可替代性,得到国家政策鼓励,身负 “重责”的国内药企响应国家号召,积极推动罕见病急需临床用药产业化。

如今,罕见病赛道越来越被研发型药企所看重,不少药企已经开始布局扎根,这对医药行业生态,小众患者用药保障,社会民生来说都是一个好现象。但我们还需要企业牢记制药的初心,社会对小众患者的关怀助推发声,政策的及时响应,让更多的疾病有药可治,给更多的患者带来希望。


参考资料:
[1]金镛. 抗癫痫药新旧阵营PK 谁是头号选手?[N]. 医药经济报,2021-10-25(005).
[2]张波,张抒扬.氯巴占治疗难治性癫痫专家共识(2022)[J/OL].协和医学杂志:1-33[2022-09-23].


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