来源：药渡
撰文：江湖之远 编辑：丸子
ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因。1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%。虽然ROS1基因融合在非小细胞肺癌患者中占比仅为1％-2％，但肺癌的高发病率意味着，受ROS1融合影响的该类患者数量更多，因此ROS1融合最常见于非小细胞肺癌。ROS1作为肺癌驱动基因，已经被证实为非常有潜力的非小细胞肺癌治疗靶点，吸引了国内外众多药企入局，如辉瑞、施贵宝、罗氏等MNC和正大天晴、信达、再鼎等国内企业。
目前至少有55种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现，如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。ROS1融合基因在NSCLC中的发生率大约为2%-3%，多以染色体间重排为主，常见于年轻人、不吸烟的肺腺癌患者。2020年全球最新数据显示，中国约有82万新发肺癌患者，其中85%为非小细胞癌。以2%-3%患病率计，国内每年ROS1基因重排患者规模在2万人左右，再加上其他肿瘤ROSI重排患者，预计未来市场规模大概率会高于10亿元。市场规模巨大，而当前国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有克唑替尼和恩曲替尼这两款。虽然疗效确切，但大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性，因此针对ROS1突变的新药物研发已经迫在眉睫。ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，这两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床，而其对ROS1的疗效则是在开发过程中慢慢才发现的。克唑替尼在临床上最先使用于ALK突变的NSCLC。后来的临床试验发现：对于ROS1阳性NSCLC患者，克唑替尼无论在客观缓解率、无进展生存期、总生存期还是持续缓解时间上都展现出不俗的疗效。FDA在2016年批准克唑替尼用于ROS1突变的NSCLC，也是首次获批上市的ROS1-TKI。但克唑替尼也有不足：难以穿透血脑屏障，颅内疗效有限。由辉瑞和基石药业共同研发的洛拉替尼是针对ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），能够很好的透过血脑屏障。洛拉替尼已于去年7月正式登录中国，获批的适应症为ALK突变的NSCLC。临床前研究显示，洛拉替尼也能够很好地抑制ROS1及常见耐药突变。正在进行的Ι/Ⅱ期临床期临床研究部分结果初步表明，洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。目前其针对晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的关键Ⅱ期临床研究已经在国内启动。国内药企中，众多药企围绕ALK-ROS1靶点展开了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前处于领先位置，已于去年6月向NMPA提出上市申请，用于治疗ROS1阳性NSCLC。试验表明，在提高整体缓解率的基础上，TQ-B3101能够很好的透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况非常好。齐鲁的伊鲁阿克也是一款高选择性的ALK-ROS1抑制剂，已经于2021年7月向NMPA递交了上市申请，不过申报的适应症为ALK突变的NSCLC治疗，其针对ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究还在进行中，目前已经取得积极结果。目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟医药的奥卡替尼等，大都处于Ι期临床阶段，适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。
NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关，NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。由于ROS1和TRK结构相似，多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。罗氏的恩曲替尼，是国内唯一获批针对ROS1阳性NSCLC的NTRK /ROS1靶向药，目前恩曲替尼已经在NTRK 和ROS1靶点上各斩获了一个适应症。在国内市场，一场围绕NTRK/ALK/ROS1抑制剂的没有硝烟的争夺战已经打响。他雷替尼（Taletrectinib）是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高选择性、强效TKI，可穿越血脑屏障。它最初由第一三共开发，葆元医药于2018年12月获得了该药全球独家权益。2021年6月，信达生物获得与葆元医药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）共同开发和商业化该药的权益。去年2月，他雷替尼被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗ROS1阳性NSCLC。临床前研究结果显示：他雷替尼对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，而且同时具有较好的入脑性，具有治疗克唑替尼耐药患者的潜力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的多中心2期临床试验正在进行中。瑞波替尼（Repotrectinib）是Turning Point研发的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。去年5月10日，Turning Point宣布瑞波替尼获得FDA授予的第三个突破性治疗认证，被授予用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者，这些患者之前曾接受过一种ROS1靶点抑制剂治疗且未接受过铂类化疗。2020年7月，再鼎医药与Turning Point 达成授权许可协议，再鼎医药将获得瑞波替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。再鼎通过与Turning Point合作获得瑞波替尼这个明星产品，可以快速切入ROS1靶点赛道。去年6月3日，BMS宣布计划耗资41亿美元收购美股上市公司Turning Point医疗，也获得一张宝贵的ROS1靶点“门票”。令人兴奋的是，瑞波替尼Ι/Ⅱ期临床TRIDENT-1研究的数据显示，在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R突变的患者中，瑞波替尼的cORR依然能够达到59%，而且在应答的患者在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这也就意味着瑞波替尼对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。
ROS1抑制剂大都为非选择性药物，而真正的ROS1选择性药物，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步，因此高选择性ROS1抑制剂的研发任重而道远。下面介绍一款十分有潜力的高选择性ROS1抑制剂——NVL-520。肿瘤精准医疗公司Nuvalent研发的NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，不仅可以克服ROS1耐药突变，而且具备高血脑屏障穿透能力，同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高，避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。初期数据表明，NVL-520对ROS1耐药突变具有较强的活性，包括常见的耐药突变ROS1 G2032R ，且安全性良好。坦率而言，目前的ROS1靶点市场远远没有达到最终的天花板。受耐药性和专一性等因素影响，ROS1靶向药的应用范围被大幅缩减，这也导致目前药物的市场规模并不能代表最终的天花板。如果潜力逐步释放，那么ROS1靶点市场可能会出现数倍的增长。虽然ROS1市场水涨船高，但竞争也愈发激烈。后面参赛的药企需要更加重视差异化创新，在克服耐药突变、选择专一性、血脑屏障穿透性和低毒性等多方面下足功夫，方能从ROS1 赛道突围成功。