包合物辅料： 从磺丁基-β-环糊精的出发

来源：药渡

撰文：三七    编辑：丸子

原料药APIs（Active Pharmaceutical Ingredients）是药物制剂生产的前提，不管是上市药物还是候选药物，难溶性APIs都占有很高的比例，因此改善难溶性APIs的溶解度是药物研发过程中亟待解决的问题。难溶性APIs增溶的主要方法可以分为物理修饰和化学修饰，成盐和前药设计是化学修饰常见的两种主要方法；而自微乳、固体分散体以及包合物是应用较为广泛的 3 种物理增溶方法。

包合物是指一种分子被完全包含于另一分子的空穴结构中形成的特殊复合物。包合物使用的包合材料一般是β-环糊精，由于普通的β-环糊精溶解度较低，增溶能力有限，为改善其溶解度，研究人员对β-环糊精进行了结构修饰，制成β-环糊精衍生物，目前制药行业最为常用的是羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）。本文主要从磺丁基-β-环糊精的研发历程出发，对这一重要辅料结构性质，市场化过程进行介绍。

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SBE-β-CD的研发过程

20世纪80年代，静脉注射药物的增加对增溶剂提出了更多的需求，但当时可选用的增溶剂有限，主要是一些非离子表面活性剂。当时美国国家癌症研究所(NCI)在进行紫杉醇的临床研究，紫杉醇的临床制剂是由紫杉醇的乙醇浓缩物和50% Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油EL，增溶剂）组成，然后在给患者静滴前用生理盐水稀释该浓缩液，但是接受临床研究的患者出现Cremophor EL成分的超敏反应。这个不良反应事件几乎中断了紫杉醇的临床开发工作。寻找新型的增溶剂迫在眉睫，承接这一任务的是当时和NCI合作开发紫杉醇的美国堪萨斯大学的研究人员。1984年秋天，堪萨斯大学药物化学博士Roger Rajewski和他的博士顾问Valentino J. Stella在前期研究的基础上，通过调整环糊精的电荷取代度，设计出SBE-β-CD。之后一家名为CyDex的公司开始以Captisol®的商品名生产和销售这类改性环糊精，2011年Ligand通过并购CyDex公司获得这项专利技术，之后的岁月中Captisol®经过一系列的技术改进后大放异彩，被广泛的运用在多种新药研发中。最近一次‘走红’则是新冠病毒肆虐之际，Gilead公司使用Captisol®技术开发旗下抗病毒药物瑞德西韦应对新型冠状病毒。

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SBE6.5-β-CD的结构特点

（一）为什么是β？

环糊精（Cyclodextrin，CD）是淀粉经酶解环化后得到的含有 6～12个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖的总称。环糊精略呈中空圆筒立体环状结构，具有疏水的内层和亲水的外层，利用环糊精疏水性空腔吸收或者内嵌一定大小和形状的疏水性分子药物，可以形成稳定的、可溶解的非共价复合物，进而解决难溶性APIs溶解的难题。

目前研究较多的环糊精是含有六，七，八个葡萄糖单体的α-环糊精,β-环糊精,γ-环糊精，后来的研究发现含有六个吡喃葡萄糖单元的α-环糊精的环面开口对于许多药物来说太小，而具有八个吡喃糖单元的γ-环糊精虽然分子洞大，但其生产成本高，工业上不能大量生产，所以β-环糊精是已知效果最好的包合材料之一。

尽管β-环糊精具有好的包合性能，也存在着缺陷，其一就是β-环糊精在进行静脉给药时会产生急性肾毒性，其机制可能与环糊精影响肾脏脂质有关，而且β-环糊精自身的水溶性相对较差（1.85%），溶解后倾向于形成包合物结晶。为了破解这个问题，Roger Rajewski和Valentino J. Stella将研究的目光放在了β-CD的衍生物上。

（二）为什么是磺酸基衍生物？

Roger Rajewski和Valentino J. Stella希望β-CD的衍生物可以具有稳定的电荷，其电离状态不会在生理pH值范围内变化，并且具有较好的化学和生理稳定性，不易被肾小管细胞吸收，实现多种药物的包合。

为了获得稳定的电荷，在首先排除羧酸基团后，低pKa的磷酸和膦酸基团也被排除，研究主要集中在硫酸基团和磺酸基团，由于β-环糊精核上缺少特定硫酸化位点，在合成过程中硫酸酯可能位于七个吡喃葡萄糖单元中的一个或多个的2、3和6位，无法合成均一可控的取代物，并且硫酸化β-环糊精对某些药物增溶作用还不如β-环糊精本身。

随后，β-CD衍生物的研究方向主要集中在体内化学和酶稳定性好的磺酸基上，使用磺酸盐取代的另一个优势是聚磺酸盐在动物实验中不会引起明显的急性肾毒性。

（三）为什么是6.5？

SBE-β-CD是一种聚阴离子化合物，在β-环糊精与1，4-丁烷磺发生取代反应合成而来，理论上β-CD有7个葡萄糖单元多达21个碳羟基位点可以发生取代反应，但由于立体位阻的限制，取代度一般不超过10%，因此反应产物也是复杂的混合物。Roger Rajewski和Valentino J. Stella在最初的研究中根据结合能力、安全性、分子量等因素考虑SBE4-β-CD是最佳的衍生物（钠负荷低于SBE7-β-CD），但后来与Pfizer和CyDex的合作中，进一步测试后一致认为SBE6.5-β-CD是首选的衍生物。 

目前市面上常见的SBE-β-CD取代度是6.2-6.9之间。多位点的取代和取代度的不同导致市场上不同厂家、不同生产工艺即使生产相同分子式的SBE-β-CD，最终的产品的效果、毒性都相差甚远。

作为SBE-β-CD技术的初创者Cydex的技术优势在于精准严格地控制Captisol®的平均取代度，以保证每个批次产品的质量均一稳定。Captisol®可以和中性、阳离子、非离子APIs有效地配合，在大幅提高APIs的溶解度同时不会对药品本身的药代动力学和药效产生影响，相比于传统方法可以用相对简单的方法确定增溶配方。同时Captisol®生物相容性好，体内注射后可以迅速地被肾脏代谢掉。Captisol®确立的这些优势是其它同名产品所不具备的。

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SBE-β-CD走向商业化的故事

辉瑞是最早对SBE-β-CD产生浓厚兴趣的企业，辉瑞在伏立康唑的研发中，为了解决伏立康唑溶解性差和静脉注射的问题，选择在与当时拥有HP-β-CD专利的Jansen进行专利许可谈判，在谈判破裂后，辉瑞急需寻找一种替代增溶剂，于是将目光转向了SBE-β-CD，经过18个月的谈判后，辉瑞公司与堪萨斯大学签署了一份合同，将SBE-β-CD用于抗真菌药物的独家许可证和其他药物的非独家许可证授予了辉瑞，并最终推出了的Vfend®（注射用伏立康唑）。在这个过程中为了解决转让中的经济和法律问题，堪萨斯大学还分拆出以Diane Thompson 为首席科学家的CyDex公司用于实现SBE-β-CD后续研发、商业化和专利授予问题，后来这家公司推出了大名鼎鼎的Captisol®，在2011年Ligand通过并购CyDex获得了Captisol®专利技术。

但第一种由FDA批准，含有Captisol®的产品是Pfizer的抗精神病药物Geodon®（甲磺酸齐拉西酮），在肌肉注射时Captisol®可以防止水溶性差的药物在注射部位沉淀，在肌肉注射后快速定量释放。此外，辉瑞公司使用Captisol®生产的第三种产品是兽药Cerenia®（柠檬酸栗色酯），用于预防和治疗犬类的急性呕吐。

首个非辉瑞产品是百时美施贵宝（BMS）生产的用于肌肉注射的Abilify®（阿立哌唑），用于治疗精神分裂症。安进公司使用Captisol®解决产品的溶解度和化学稳定性，推出了用于治疗多发性骨髓瘤的Kyprolis®（注射用卡非佐米）。Nexterone®（盐酸氨碘酮注射剂）由Prism制药公司采用Captisol®开发，成功克服了胺碘酮原制剂（Cordarone）长期存在的溶解度问题，去除了Cordarone中的吐温80和苯甲醇，于2009年1月经FDA批准上市，用于治疗和预防心室颤动和室性心动过速。采用Captisol®的Nexterone®不含苯甲醇，不会诱发导致新生儿致死的喘息综合征。

过去，美法仑注射剂用于多发性骨髓瘤患者干细胞移植前预处理，传统的美法仑注射剂需要丙二醇作为助溶剂，注射液的溶解性差、稳定性差，存在配置后需要快速注射毒性大和临床使用不方便的问题。Evomela®是一种新型的不含丙二醇的美法仑制剂，使用Captisol®技术对美法仑进行改造增加了其稳定性，溶解性大幅提高，同时稳定性好，溶解后室温下可以稳定保存4小时，患者可以更长时间输注，避免了患者短时间内大量输液的潜在风险。

此外，使用Captisol®的其他产品包括默克公司的Noxafil®（泊沙康唑）；Melinda Therapeutics的Baxtela®（德拉沙星注射液）；Lundbeck生产的Carnexiv®（卡马西平注射液）和Sage用于治疗产后抑郁症的Zulresso®（别孕烯醇酮，布瑞诺龙）等药品获批上市（见表一）。

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总结与展望

Captisol®的研发是从大学研究到企业介入最终市场化的典型范例，这项技术为大学、企业和研发人员带来了巨大的声望和利益。Cydex在Captisol®做出了一系列的保护，根据专利注册提示，目前SBE-β-CD专利到期，世界范围内很多企业也开始对这个传奇增溶剂进行仿制，全球首个仿制的磺丁基倍他环糊精钠是Dexolve®，由欧洲企业Cyclolab Ltd生产。Cyclolab前身是法国赛诺菲子公司，公司名源自于Cyclodextrin（环糊精）和LAB的结合，是一家专注于全系列环糊精研发和生产的技术性企业。

国内也有淄博千汇、武汉中有药业提供磺丁基倍他环糊精的技术方案。江苏奥赛康公司基于其拥有的磺丁基倍他环糊精钠包合制剂技术平台研发的泊沙康唑注射液，于2016年3月在国内首家获得临床批件， 2021年4月获得《药品注册证书》。

在过去的认识中，一款药物制剂中原料是核心，药用辅料就成为默默无闻的“配角”，回顾Captisol®的案例，我们发现辅料也在发挥着举足轻重的作用，像Captisol®这样的技术平台可以在多种药剂的研发中发挥着通配的作用，其地位不亚于原料药。研发一款过硬的药用辅料需要大量人力、物力、财力和智力，辅料质量制约着国内高端药物制剂的水平，值得大学、研究机构、企业和专利法务的共同投入。 

参考文献

[1]Stella V J, Rajewski R A. Sulfobutylether-β-cyclodextrin.[Z]. 2020: 583, 119396.

[2]Petitjean M, García-Zubiri I X, Isasi J R. History of cyclodextrin-based polymers in food and pharmacy: a review.[J]. Environmental chemistry letters, 2021,19(4):3465-3476.

[3]Saokham P, Muankaew C, Jansook P, et al. Solubility of Cyclodextrins and Drug/Cyclodextrin Complexes.[J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2018,23(5).

[4] Captisol® and Nexterone® https://www.captisol.com/partnerships/case-studies/captisol-and-nexterone

[5] Captisol® and Pfizer https://www.captisol.com/partnerships/case-studies/captisol-and-pfizer

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