前言
回顾过去一年内康乃德公告的多个重大事件，其中Icanbelimod(CBP-307)最新的UC维持期结果趋势良好，CBP-201项目治疗中重度特应性皮炎的中国关键临床试验成功达到了主要终点和所有关键次要终点，根据财报透露公司计划在2024年第一季度提交新药申请。
此外，后续四个高价值靶点的管线也在继续推进中。未来康乃德在国内市场和海外市场的价值成长都值得期待。
药渡去年曾经报道过康乃德Icanbelimod（CBP-307）用于UC的国际多中心II期临床研究（CN002）12周顶线结果（Challenge the best-中国Biotech走向国际，系列报道（二）——论临床试验设计的重要性），12周诱导期（N=145）的数据显示，与安慰剂组相比，每日一次口服0.2 mg Icanbelimod在临床缓解率（FDA和CDE均认可的药物审批指标，并且FDA只认可临床缓解率作为primary endpoint）和临床应答率方面均有统计学意义上的改善，并且改良Mayo评分也显示出数值上的改善。(CN002)II期临床（NCT04700449）研究方案，来源：康乃德官网；
*CN002研究旨在评估CBP-307（Icanbelimod）作为诱导和维持治疗中重度UC成人患者的有效性和安全性。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究共入组了145例受试者，研究有两个剂量活性药物组（0.1 mg [n=39]；0.2 mg [n=53]）和一个安慰剂组（n=53），受试者来自4个国家的60多个研究中心。
CN002研究的维持期是指12周诱导期之后持续36周的维持治疗期。在维持治疗期，诱导期（结束时）有临床应答的受试者继续接受每日一次口服0.1 mg（n=12）或0.2 mg（n=21）Icanbelimod或安慰剂（n=13）治疗，无临床应答的受试者则接受每日一次口服0.2mg Icanbelimod的开放标签维持治疗。今年六月康乃德最新公布的维持期（至第48周）积极数据进一步支持了Icanbelimod治疗UC的潜力。维持期Icanbelimod 0.2 mg（每日一次口服）剂量组疗效数据要点：- 86%（18/21）的患者完成了维持期治疗，其中66.7%（12/18）的患者获得了临床缓解。
*Clinical Remission: Rectal bleeding (RB) = 0; stool
frequency (SF) ≤1; endoscopy subscore ≤1[excluding friability].Clinical Response: Mayo decrease of ≥2 points and ≥30%, and a
decrease of ≥1 in RB or an absolute RB ≤1.Endoscopic Improvement: Endoscopic subscore ≤1[excluding friability].
- 在第12周（诱导期结束）达到临床缓解的患者有80%在第48周时仍保持临床缓解；
- 在诱导期结束时获得临床应答的患者中，57.1%的患者在第48周获得了临床缓解；
Clinical Remission: Rectal bleeding (RB) = 0; stool
frequency (SF) ≤1; endoscopy subscore ≤1[excluding friability].Clinical Response: Mayo decrease of ≥2 points and ≥30%, and a
decrease of ≥1 in RB or an absolute RB ≤1.Endoscopic Improvement: Endoscopy subscore ≤1[excluding friability].- 持续展现良好的耐受性，与诱导期观察到的安全数据一致，维持期Icanbelimod组和安慰剂组的治疗期不良事件发生率相似。
现有治疗UC的药物长期临床缓解率不足50%，接受传统标准治疗方案的患者长期的临床缓解率不足20%，本次康乃德公布的维持期数据提示Icanbelimod在持续的临床缓解方面表现亮眼。溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛和不同程度的全身症状，复发率高，临床表现变异性大，有统计称近50%患者需要住院治疗。近年来我国UC报告病例明显增加，正逐渐成为常见的肠道疾病和慢性腹泻的主要病因，预计我国UC患病率会逐步接近西方国家（>40/10万人）。UC病因尚不明确，暂无法治愈，国内以氨基水杨酸类和类固醇激素类药物治疗为主，免疫抑制剂应用较少。国际上相对较新的Janus激酶（JAK）抑制剂、抗TNF或者抗白介素类生物制剂能够改善患者的生存及预后，但是在安全性、成本或依从性等方面存在不同程度的局限性。更重要的是，总体上治疗UC的现有药物难以维持长期的临床缓解，有相当比例的患者可能会随着时间的推移丧失对药物的反应。来源：Pfizer – DDW Investor Etrasimod Presentation参考辉瑞在2022年美国消化疾病周（DDW）上公布的解读，选择性S1P受体调节剂具有独到的临床定位，为面临“升阶梯”药物治疗的医生和患者提供了新的选择，有可能减少其他类型药物长期使用带来的依从性问题（比如定期注射生物制剂）或潜在的安全性风险，一定程度上填补了未满足的临床需求。作为高活性的选择性S1P受体调节剂，基于已获得的积极数据，康乃德的Icanbelimod体现出可靠的有效性和安全性，有成为best-in-class的潜力。与同类竞品所公开的数据相比，Icanbelimod在更低的剂量下（详见去年文章链接）即可实现较强的淋巴细胞计数抑制，且停药后淋巴细胞恢复到基线水平更快（<7d，优于较早上市的Ozanimod，与Etrasimod相当），缩短了治疗停药后免疫力恢复的时间。Icanbelimod作为新型小分子口服UC药物（每日一次），可能会具有较好的依从性，长远来看与生物制剂相比也可能具有成本优势。从理论上分析，基于目前0.2mg剂量每日一次口服Icanbelimod的有效性数据，以及良好的PK/PD数据，后续有可能提高剂量以获得更佳的疗效结果。当前全球IBD（UC+CD）市场规模正在持续扩容，创新产品的涌现是其中的重要推动力。今年4月默沙东108亿美元收购Prometheus，其核心产品PRA023在去年已公布了在UC和CD方面II期临床研究的积极数据。今年7月据华尔街日报消息，Roivant Sciences与罗氏就RVT-3101即将达成合作协议，交易金额可能超过70亿美元，此前RVT-3101用于UC的IIb期临床积极数据已公开。（上半年IBD领域的重磅交易）
据Market Research Future估算全球UC药物市场已超过75亿美元，约占免疫市场总量的10%。Evaluate
Pharma预计至2028年全球UC药物市场将超过110亿美元。在当前国内外探索的多种UC靶向治疗方法中，选择性S1P受体调节剂作为关注度较高的一类，预计2028年仅UC方面S1P受体调节剂的全球市场就可达25亿美元。BMS(原Receptors公司)的选择性S1P受体调节剂Ozanimod于2020年被FDA和EMA批准上市，辉瑞(原Arena Pharmaceuticals公司)的Etrasimod的上市申请已获得FDA受理，两者相关的收购交易金额均超过60亿美元，印证了S1P受体调节剂类药物的巨大潜力。鉴于S1P受体相关通路在多种慢性炎症疾病和自身免疫疾病的发生、发展中起重要作用，S1P受体调节剂类药物拓展适应症的潜力较好。例如Ozanimod除了获批多发性硬化（MS）和溃疡性结肠炎（UC）之外，还在拓展克罗恩病（CD）方面的应用。Etrasimod也在UC和CD之外拓展嗜酸性食管炎(Eosinophilic Esophagitis, EoE)、特应性皮炎和湿疹等方面的应用。康乃德也计划在UC之外继续推进CD方面的临床研究。此类药物在未来将会具有广泛的应用场景和持续扩展的市场空间。参考目前的竞争格局以及竞品的临床数据，从商业合作的角度，康乃德的Icanbelimod是慢性炎症疾病和自身免疫疾病领域内为数不多的优质标的之一。回顾过去一年内康乃德公告的多个重大事件，其中Icanbelimod最新的UC维持期结果趋势良好，其CD方面的临床研究基本上实现了概念验证，后续临床研究结果也值得期待。CBP-201项目治疗中重度特应性皮炎的中国关键临床试验成功达到了主要终点和所有关键次要终点，根据财报透露公司计划在2024年第一季度提交新药申请，以便在2025年获批上市，其哮喘方面的II期临床研究预计将于2023年底公布Topline结果。后续管线包括处在临床I期用于治疗瘙痒症的CBP-174，另外还有三个处于临床前研究的抗体项目拟用于2型炎症相关疾病。总览整个管线布局，从高价值靶点的选择方面，以及临床阶段产品已获得的数据方面，都体现了康乃德的研发实力。
展望未来一两年之内，Icanbelimod项目将会继续进展，CBP-201如果能够成为国产IL-4Rα抗体上市的第一梯队，缩短了与进口明星产品度普利尤单抗的“时差”，并且具有可比的有效性和安全性（更加方便的每四周一次给药方案也值得期待，可能进一步体现出差异化），将成为国内自免药物研发领域的行业里程碑。随着后续管线也陆续进展到新的研发阶段，将会为康乃德提供长期可持续的价值增长。康乃德的技术平台和已经取得的各项国际多中心临床研究数据，符合国际一线标准。未来国内市场和海外市场的贡献都值得期待。康乃德长期专注于自免领域，构建了多元化的产品管线，并且敢于出海Challenge the best，已然成为国内Biotech的典型代表。旗下的Icanbelimod是S1P1靶点的全球TOP3产品，在药学特性、药效和安全性上的优势提示可能有best-in-class的潜质。CBP-201的关键数据在国际上也属于第一梯队。
尽管自免药物研发困难重重，但基本上目前成功在美国开展临床的药物均有冲击全球前3-5名的潜质，中国Biotech有足够的机会后来居上。虽然市场空间和机遇很诱人，但是自免领域新药研发的复杂性和技术壁垒很高，唯有掌握核心技术且战略布局合理，在注册申报和临床开发等方面与国际标准接轨的企业才能胜出。参考资料：
Connect Biopharma - Corporate Presentation - June 2023
Pfizer – DDW Investor Etrasimod Presentation - May 2022
https://www.marketresearchfuture.com/reports/ulcerative-colitis-market-2354