BTK抑制剂耐药怎么办？PROTACs或成破局利器！

来源：药渡

撰文：五月     编辑：维他命

BTK是一个常见的肿瘤靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但是抑制剂用久了可能会引起耐药性等问题。

PROTAC是近几年研究非常火热的一门学科，它可以降解整个蛋白而不仅仅是抑制蛋白酶活性，可以避免耐药性等问题，因此很多药企在布局BTK  PROTACs药物的开发。

BTK的PROTACs药物开发多在早期，如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116以及Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948等。

百济神州公布了其BTK的PROTAC化合物BGB-16673的结构与临床活性，初步临床数据显示积极的结果。

近期，Science上一篇文献报道了BTK耐药突变的功能分析，以及BTK降解剂NX-2127的临床I期积极试验结果。

BTK的PROTACs正在缓缓前进……

01

BTK的抑制剂和

PROTACs的优点

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体信号通路中的一种非受体激酶，在B细胞发育和分化中起着至关重要的作用，BTK对恶性B细胞存活至关重要。口服BTK抑制剂是B细胞恶性肿瘤患者的标准治疗方法，可防止B细胞增殖并诱导细胞凋亡。

目前，全球有6款BTK抑制剂获批上市，包括第一代共价抑制剂伊布替尼，第二代共价抑制剂阿卡替尼、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼，以及第三代非共价抑制剂pirtobrutinib，其中伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼4款在国内获批上市。相关文章拓展：35599元/盒，阿可替尼开售！浅谈三代BTK抑制剂的前世今生。

BTK抑制剂在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经取得了一定的成功，共价BTK抑制剂与BTK残基C481共价结合，不可逆地抑制下游激酶的磷酸化并阻断B细胞活化。由于这些药物通常是连续给药的，因此容易导致BTK蛋白突变而引起耐药性和不可接受的毒性。

不同的BTK突变蛋白可分为两类，T474I和C481S保留了蛋白的激酶活性，而如C481F和L528W等突变则影响了蛋白激酶活性（图1）^[1]。

图1. BTK突变类型

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是由靶蛋白的配体、E3泛素连接酶配体和连接链三部分组成，它可以招募E3泛素连接酶靠近靶标蛋白，使靶蛋白泛素化，进一步被蛋白酶体降解。

相对小分子抑制剂来说，PROTACs有以下优点：

• 1. 扩展了可成药靶标，可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白；
• 2. 催化效率高，可以使用催化量起作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效的情况；
• 3. 克服耐药性，PROTACs不仅抑制蛋白活性，还可以降解整个蛋白从而破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，克服传统小分子的耐药性。

02

部分临床在研的

BTK的PROTACs

基于以上优点，为了克服BTK抑制剂的耐药性问题，很多药企从事BTK的PROTACs药物开发（表1），BTK的PROTACs可以促进BTK蛋白的降解，绕过多重耐药机制，增强药物的疗效，使传统的BTK抑制剂更加灵活、高效地抑制B细胞的生长，从而提高治疗的持续时间和有效性。这一策略对于改善B细胞恶性肿瘤患者的预后和生存率具有潜在的重要意义。

表1. 部分临床在研的BTK的PROTACs

代表性药物01BGB-16673

BGB-16673是百济神州基于其PROTAC（CDAC）技术平台开发的一款靶向BTK的蛋白降解剂（图2）^[2]。

图2. BGB-16673的作用机制

百济神州也公布了BGB-16673的结构，可以看出BGB-16673是由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得（图3）^[3]。

图3. BGB-16673化学结构

BGB-16673在BTK野生型和表达C481S突变淋巴瘤异种移植模型的长期治疗中，比BTK抑制剂具有更好的生存率和更少的脾脏肿瘤浸润（图4）^[4]。

图4. BGB-16673在异种移植模型中的作用

在2023年ASH年会上，百济神州首次公布BGB-16673正在进行的人体试验研究数据，已有128例患者入组，数据具有临床意义，展现出可耐受安全性的特征和显著临床缓解，有望解决BTK耐药问题。

截至2023年5月26日，26个患者剂量水平接受不同剂量如50mg、100mg、200 mg、350mg和500mg治疗，这些患者平均年龄为70.5岁（范围为25-83岁），既往治疗次数平均为3.5次（范围为2-9次）。

研究结果显示：BGB-16673的暴露量以剂量依赖性方式增加。在剂量为每天≥50mg 的稳态下，BGB-16673暴露超过了给药间隔内野生型和半胱氨酸481突变BTK的最大降解浓度。初步PD数据显示，即使在最低剂量下，外周血和肿瘤组织中的BTK蛋白水平也会持续大幅降低。

大多数CLL患者在治疗的前3个周期中出现淋巴细胞增多。26例患者中有20例（77%）仍在接受治疗（停药：4例疾病进展，2例退出）。

在18例反应可评估的患者中，12例（67%）有应答（5/6 CLL、1/3 MCL、2/2 MZL、3/4 WM、1/2 FL、0/1 DLBCL；MCL为1 CR，其他均为PR；图5），所有响应者都保持响应状态，最长的响应者在治疗后停留60周^[5]。

图5. BGB-16673的治疗效果

代表性药物02HSK29116

HSK29116是由海思科研发的一款口服的小分子BTK降解剂，可选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

在临床前研究中，HSK29116克服了由C481S BTK突变引起的耐药性问题。此外，HSK29116已证明抑制B细胞增殖，而不会造成其他BTK家族激酶活性的可测量损失。这种激酶选择性可能会限制目前可用BTKis的一些脱靶毒性^[6]。

2023年的AACR会议上，HSK29116在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的I期研究试验方案被报道，目前，HSK29116针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的国际多中心I期临床试验正在推进中。

这项首次人体、多中心、开放标签的I期研究（NCT04861779）于2021年开始招募，以评估口服HSK29116的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学特征。Ia期包括剂量递增，以确定剂量限制性毒性，并确定Ib期剂量扩展的最大耐受剂量和/或推荐HSK29116剂量，于美国开始。大约36名患者将入组Ia期，90名患者将入组Ib期（≥40名患者必须在之前接受过共价BTK抑制剂治疗）。

其主要终点是安全性，次要终点包括PK和研究者评估的总缓解率、缓解持续时间、缓解时间和无进展生存期。探索性分析将评估HSK29116的抗肿瘤活性与BTK基因突变之间的关系，以及HSK29116的BTK蛋白降解作用。

代表性药物03NX-2127

NX-2127是由Nurix Therapeutics研发的一款靶向BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的PROTAC，通过连接链连接BTK抑制剂与CRBN配体而得，可以克服共价和非共价抑制剂引起的耐药性问题，降解突变的BTK蛋白（图6）^[1,7]。

图6. NX-2127的结构和作用机制

2023年11月初，Nurix宣布FDA已暂停美国I期NX-2127-001研究的新研究参与者的筛选和招募。在部分搁置生效期间，Nurix将为在I期研究中继续接受治疗的患者提供目前的药品，并将迅速与FDA合作，将改进的NX-2127制造工艺和药品引入Nurix的临床开发计划^[8]。

2023年的ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的临床I期试验积极数据：在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者中，NX-2127治疗可产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，有2名完全缓解（CR），2例部分缓解（PR）。在27例可评估的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，11例经历了PR，客观缓解率（ORR）为40.7%^[9,10]。

近期，Montoya等人在Science上报道了NX-2127的积极临床结果：NX-2127对BTK实现了>80%的降解，且在接受治疗的可评估CLL患者中观察到79%的患者出现了临床反应，与BTK突变类型无关（图7）^[1]。

图7. NX-2127的临床结果

代表性药物04NX-5948

NX-5948是由Nurix Therapeutics研发的一款更强效的BTK降解剂，对野生型和突变型BTK蛋白都有降解活性，相比抑制剂有更强的细胞抑制活性（图8）^[11]。

图8. NX-5948的降解活性和细胞抑制活性

NX-5948还有一个特点，它可以透过血脑屏障，通过口服给药显示剂量依赖性CNS暴露（图9），并且能够显著降低大脑中肿瘤细胞的BTK蛋白水平。

图9. NX-5948显示剂量依赖性CNS暴露

2023年的ASH会议上Nurix也公布了NX-5948的Ia/Ib期临床试验的剂量递增阶段的积极临床数据。

研究结果显示：在接受50至200mg剂量的CLL人群中，截至2023年10月17日，7名患者中有6名表现出临床益处，其中3名部分缓解（PR）均在进行中，其中1名超过9个月，3名患者显示疾病稳定（SD），2名患者正在接受治疗。

代表性药物05HZ-Q1070

HZ-Q1070是由和正医药研发团队与上海药物所李佳团队基于DaTProD平台共同开发的一个结构新颖、降解强效、选择性优异、成药性良好的BTK降解剂。

2023年AACR会议上，Liu等人报道了HZ-Q1070的临床前数据。研究发现：

1. HZ-Q1070降解催化突变的BTK（C481S/C481Y/C481F/T474M）蛋白，有效抑制BTK抑制剂耐药肿瘤细胞系的生长；
2.选择性好，不降解Aiolos和Ikaros等蛋白；
3.在PK/PD实验中，HZ-Q1070在体内表现出优异的药代动力学特性和BTK降解活性；
4. 低至3mg/kg的HZ-Q1070在TMD8和Mino异种移植小鼠模型中，显示出显著的抑制作用^[12]。

03

小结

BTK的抑制剂已经历经三代，但是容易引起耐药性问题，为了克服这个问题，很多药企在从事BTK的PROTAC研发，不过大部分都处于临床早期，未来的发展如何还需要时间验证。

参考文献（可上下滑动）：

1.Skye Montoya et.al, Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127, Science 383, 496 (2024).

2.Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Protein Degrader BGB-16673 Is Less Apt To Cause, And Able To Overcome Variable BTK Resistance Mutations Compared To Other BTK Inhibitors

3.药物探索：百济神州BTK降解剂结构公开，附ASH首次临床壁报

4.BGB-16673, A BTK Degrader, Overcomes On-Target Resistance From BTK Inhibitors And Presents Sustainable Long-Term Tumor Regression In Lymphoma Xenograft Models

5.4401 First Results from a Phase 1, First-in-Human Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader Bgb-16673 in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Malignancies (BGB-16673-101)

6.Abstract CT128: Phase 1 study of HSK29116, a Bruton tyrosine kinase (BTK) proteolysis-targeting chimera (PROTAC) agent, in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies

7.First Disclosure of NX-2127, an oral targeted degrader of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) with concurrent immunomodulatory activity for the treatment of B-cell malignancies

8.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-partial-clinical-hold-nx-2127-phase

9.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-clinical-data-its-novel

10.https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/ASH-investor-deck-Final.pdf

11.First Disclosure of NX-5948, an Oral Targeted Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) for the Treatment of B-cell Malignancies

12.Abstract 3450: Discovery and preclinical study of novel BTK degrader HZ-Q1070

专栏作者

五月

药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！化学药进口注册概览：四种情形你了解多少？
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