罕见病治疗新突破！FDA批准高价基因疗法，数十年研发终开花结果。

来源：药渡

撰文：幻目     编辑：哦呼

近日Orchard Therapeutics宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Lenmeldy™（又名OTL-200），用于治疗异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD），包括负责编码芳基硫酸酯酶A（ARSA）的基因突变导致的芳基硫酸酯酶A（ARSA酶）活性降低的(a)晚发婴儿型，没有疾病的临床表现；(b)早发青少年型，临床表现出早期的疾病特征，还能够独立行走但已经出现发病前的认知衰退。

     疾病介绍MLD是一种罕见的致命遗传性疾病，由负责编码ARSA的基因突变引起，导致硫酸盐在大脑和身体其他部位的积累，引起神经损伤和发育退化，如果不分解，随着时间的推移会损害中枢神经系统。在最严重的情况下，婴儿发育正常，但在婴儿后期开始迅速失去行走、说话和与周围世界互动的能力。这些儿童最终会恶化为植物人，可能需要 24 小时重症监护。在美国，每10万活产婴儿中大约1例MLD患儿，晚发婴儿型和早发青少年型患者从发病起5年内死亡率为50%，10年内死亡率为44%。MLD是一种快速发展、限制生命并最终致命的罕见疾病，对受折磨的儿童及其家庭产生毁灭性影响，骨髓或脐带血移植的临床病例已有报道，但这些方法的治疗效果仍不足以预防神经系统疾病的加重。
     药物机制
Lenmeldy是一款基于慢病毒载体的、自体的造血干细胞基因疗法，旨在通过使用慢病毒载体将人类ARSA基因的一个或多个功能拷贝体外插入患者自身造血干细胞（HSC）的基因组中，从而纠正MLD的潜在遗传原因。基因修复的细胞被输回患者体内，一旦移植，它们就会分化成多种细胞类型，其中一些细胞会穿过血脑屏障迁移到中枢神经系统并表达功能性酶。这种方法有可能恢复酶功能，通过治疗阻止或减缓疾病进展。

     临床研究

FDA对Lenmeldy的批准是基于37名患有早发性MLD的儿科患者的数据，这些儿童在两项单臂、开放标签临床试验和一项扩大使用计划中接受Lenmeldy治疗，并与自然史数据进行了比较。试验主要疗效终点是无严重运动障碍生存期，定义为从出生到第一次出现失去支撑或无法坐立或死亡的时间间隔。所有接受治疗的患者都接受了Lenmeldy治疗，随后在意大利米兰的Ospedale San Raffaele进行了监测。

在最早接受治疗的患者中，随访时间超过12年（中位数为6.76年），分析显示，与未经治疗的儿童相比，Lenmeldy治疗显著降低MLD儿童患者的严重运动障碍或死亡的风险。所有接受治疗的症状前晚期婴儿形式的MLD儿童在6岁时均存活，而自然史组中只有58%的儿童存活。5岁时，71%接受治疗的儿童能够在没有辅助的情况下行走。85%接受治疗儿童的语言和表现智商得分正常，而未经治疗的儿童尚未报告这一情况。此外，患有症状前青少年早期形式MLD和早期症状青少年早期形式MLD的儿童表现出运动和/或认知疾病进展的减慢。

最常见的非实验室不良反应为：发热性中性粒细胞减少（85%）、口腔炎（77%）、呼吸道感染（54%）、皮疹（33%）、器械相关感染（31%）、其他病毒感染（28%）、发热（21%）、胃肠炎（21%）和肝肿大（18%）。最常见的实验室异常是：D-二聚体升高（67%）、中性粒细胞减少（28%）和肝酶升高（23%）。

    注册情况1.欧洲上市注册情况：
图1.欧洲上市注册情况

2.美国上市注册情况：

Lenmeldy于2018年获得FDA罕见儿科疾病（RPD）批准，2021年获得再生医学先进疗法（RMAT）批准。2023 年 9 月获得FDA优先审查批准。

2023年10月，Kyowa Kirin和Orchard Therapeutics宣布，Kyowa Kirin以大约3.874亿美元收购Orchard公司。此交易为Lenmeldy的开发提供了更多资源。FDA最终于2024年3月批准其上市。

    价格情况Lenmeldy此前已经在欧盟获批（商品名：Libmeldy），用于治疗ARSA基因突变导致ARSA酶活性降低的MLD患者，定价在287.5万英镑（折合美元约365万，折合人民币约2633万元）目前，Orchard公司尚未公布Lenmeldy在美国的价格，但和其他基因疗法一样，它大概率也不会游离在“天价”队伍之外。美国主要的药品定价监督机构临床和经济审评研究所（ICER）估计，如果其价格在230万美元至390万美元（折合人民币约1655万元至2807万元）之间，将具有成本效益。

    MLD的创新疗法进展

目前，全球众多医药企业正积极开发治疗MLD的创新疗法，例如：2022年6月8日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Passage Bio, Inc.公司（一家专注于开发中枢神经系统疾病变革性疗法的基因药物公司）PBML04的研究性新药（IND）申请，PBML04是一种腺相关病毒（AAV）递送基因疗法，研究用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）。

芳基硫酸酯酶A (ARSA)主要表达于脑、肾等组织，参与溶酶体内芳基硫酸酯的水解代谢。ARSA的酶活性缺失导致异染性脑白质病 (MLD)，国内公司领诺医药利用自主开发的穿越血脑屏障药物递送技术，将ARSA酶有效递送到脑部组织，在临床前动物模型中能有效逆转ARSA酶缺失导致的底物积聚。预计2024年将进行IND申请。
许多临床前潜在药物有望在未来进入临床试验阶段。以下列举了一些MLD研究的最新进展。
表1.部分MLD研究的最新进展结语

FDA对Lenmeldy的批准为美国患有早发性异染性脑白质营养不良的患儿开辟了巨大的新可能性。该批准标志着Orchard Therapeutics数十年研究和开发终于可以开花结果。相信随着科技的进步，未来将有各种创新疗法不断上市，给罕见病和严重疾病患者带来希望。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！「抗衰老新突破」长寿药物临床试验，让生命焕发新活力！悲喜并存，四代EGFR抑制剂——黑暗中的一丝曙光！菲鹏制药亮相BIOCHINA2024，分享创新哺乳动物细胞展示技术平台