自从2017年首款CAR-T疗法获批以来，已经有六款CAR-T产品得到了FDA的认可，均以CD19或BCMA为靶点。这些产品已获得14项针对不同血液系统恶性肿瘤的批准，其中一些产品已转向早期治疗，扩大了目标人群。
但Iovance的非转基因肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法lifileucel（Amtagvi） 今年2月获批，成为首个获得FDA批准的实体瘤（转移性黑色素瘤）细胞疗法产品，或许昭示着CAR-T未来恩泽实体瘤患者的前景。
近日，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员报告了使用CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤（胶质母细胞瘤）的初步结果，也证明CAR-T在实体瘤领域的治疗潜力。
去年CAR-T的临床研究数量相对2022年有了15%的下降，但仍然是肿瘤学细胞和基因疗法最大的组成部分（图1）。
全球正在进行的临床试验超过1000项，用于测试多种不同癌症类型的新疗法和其它不同疗法。根据发表在Nature Reviews Drug Discovery上的报道，从1986年有记录以来直到2024年3月，Cancer Research Institute的免疫肿瘤学情报数据库中登记了5639项干预性癌症细胞疗法临床试验, 2306项正在进行中有96项是在测试已经获批的CAR-T或TIL产品（图2）。图2. FDA批准的CAR-T和TIL疗法临床现状如前文所述，获批CAR-T均针对血液癌症。而且CAR-T疗法占血液癌症细胞和基因治疗临床试验的80%（图3）。但针对实体瘤的CAR-T疗法也取得了长足的发展，去年有将近70项临床CAR-T研究针对实体瘤展开（图3），数量上与血液癌症CAR-T临床研究可比。图3. 血液癌症和实体瘤细胞与基因临床研究数量逐年走势图从靶点的角度来看，CAR-T靶向的主要还是CD19，BCMA和CD22，但绝对数量从2021年开始逐年下降。CAR-T疗法靶点选择已经逐渐呈现出百花齐放的态势，有越来越多新的靶点进入了临床研究（图4）。以CAR-T疗法重点针对的血液癌症多发性骨髓瘤为例看CAR-T疗法的应用程度，在晚期多发性骨髓瘤治疗中，CAR-T细胞疗法在美国占有5%的份额，在欧盟四国及英国占有2%的份额（图5）。图5. CAR-T疗法以及其它模态药物在美国和EU4+英国晚期多发性骨髓瘤市场份额对比图实施CAR-T细胞疗法相对复杂，因此只有一小部分癌症中心有经验或获得提供这些治疗的资格。这些中心必须配备处理可能出现的任何不良事件的设备，这通常是大型医院系统才具备的条件。目前经认证的治疗中心的可用性因国家而异，并且集中在高收入国家。2023 年全球有522个经认证的治疗中心，其中美国有198个，高于2020年底的142个。2023年全球有2069个试验站点，比2020年的1297个增加了60%。其中中国拥有388个试验站点（图6）。中国也正在进行大量CAR-T研究。中国拥有第二多的试验中心，但获得认证的治疗中心目前相对较少，这与商业化CAR-T疗法数量有一定的关联。图6. CAR-T疗法试验站点和治疗中心数量全球分布图对于可能有资格接受CAR-T细胞疗法治疗的患者来说，由于治疗过程非常复杂，整个过程中存在许多障碍，导致患者无法接受治疗。必须在转诊中心、CAR-T治疗中心评估转诊患者是否符合治疗资格。在主要市场中，平均只有47%被推荐转诊的患者最终接受了CAR-T治疗。巴西只有25%的转诊患者接受了治疗，而意大利的患者比例高达70%（图7）。不同国家的患者不接受CAR-T治疗的原因各不相同。最主要的原因在于患者的健康状况（62%）和疾病进展（79%）程度（图7）。在很多国家，医生认为报销是治疗的障碍，因为这些疗法在大多数国家都是通过社会保障报销的。然而美国的报销障碍更高，因为居民主要通过私人保险获得保障，而巴西的可用疗法比其他国家少，报销限制也更多。图7. 接受CAR-T治疗的转诊患者比例，以及拒绝CAR-T疗法的原因分布患者未接受CAR-T细胞疗法治疗的最常见原因是疾病的进展和患者健康状况不佳。这是由于需要来自患者的健康T细胞以及复杂的治疗过程，因此年龄较大、体质较差的患者通常不符合治疗条件，或者从CAR-T治疗中获得的疗效较差。接受CAR-T治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者通常年龄较轻、体质较好，较少有并发症。接受CAR-T治疗的患者中，超过半数年龄在60岁以下，而未接受CAR-T治疗的患者中，不到三分之一年龄在60岁以下。接受CAR-T治疗的患者中，57%没有合并症，而未接受CAR-T治疗的患者中，28%至少有一种合并症，主要是糖尿病和心脏问题。CAR-T治疗向早期治疗线转移可能会导致更好的患者预后，同时应注意在疾病进展到无法接受治疗之间就开始CAR-T的疗法，这将使患者从CAR-T中收获最大的疗效。预计2028年CAR-T细胞疗法将成为细胞基因疗法类别中收入最高的驱动因素之一，大型制药公司将位居榜首。多发性骨髓瘤市场预计将获得可观的收入，其中强生公司的Carvykti和BMS的Abecma有望实现年销售额47亿美元的高度。非霍奇金淋巴瘤也有望成为关键疾病领域，吉利德的Yescarta和Tecartus预计分别带来24亿美元和6.4亿美元收入，BMS的Breyanzi的销售额预计达到19亿美元。预计到2032年，全球CAR-T细胞疗法市场规模将从2023年的21亿美元增至222亿美元，2024-2032年的复合年增长率为30%。CAR-T疗法治疗费用差异很大，从每位患者50万美元到100万美元以上不等，这带来了巨大的经济障碍。此外，由于需要输注改性的T细胞并随后监测患者的病情，这些疗法通常需要住院治疗，额外也在8万美元左右。CAR-T治疗策略面临着肿瘤耐药性、细胞功能有限和实体瘤复杂性等障碍。将其他治疗方法与CAR-T相结合有助于从多个角度应对癌症，增强工程免疫细胞的有效性并控制副作用。这些联合疗法包括检查点抑制剂、BiTE（双特异性T细胞接合剂）、细胞因子、溶瘤病毒和靶向疗法等。超过65%的正在进行的临床试验涉及联合疗法，表明这些疗法具有提升CAR-T治疗效果的巨大潜力。展望未来，CAR-T疗法在细胞基因疗法市场中的地位将得到进一步提升。然而，CAR-T疗法的普及和接受程度仍然面临挑战。首先，治疗过程复杂，需要高度专业的医疗团队进行操作；其次，成本高昂，限制了其在广大患者中的应用。尽管如此，随着技术的进步和治疗经验的积累，CAR-T疗法的适用范围和患者受益有望不断提高。参考文献
Global Oncology Trends 2024. Outlook to 2028. IQVIA. May 2024.
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data. Nature Reviews Drug Discovery. 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00094-4
D’ Souza-Bento, P. et al. Cell & Gene Therapies – CI Perspective. Evaluate.
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CAR T-Cell Therapy Market to Rise at a Revenue of US$ 22.2 Billion By
2032. Biospace. 23. 04. 2024.
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。
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