K药抗癌版图再下一城，一线联合治疗恶性胸膜间皮瘤获FDA批准

来源：药渡

撰文：鸢尾与半夏     编辑：维他命

默沙东（MSD）近日宣布，美国FDA批准了其PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab， 帕博利珠单抗）与培美曲塞和铂类化疗药物联合使用，作为一线治疗方案，用于治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）成年患者。这一批准基于关键性临床试验KEYNOTE-483的积极结果，该试验显示，与单独使用化疗相比，Keytruda联合化疗能够显著提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

这项随机、开放标签的2/3期临床试验（NCT02784171）共纳入了440名患者，旨在评估Keytruda联合化疗与单独化疗相比，在治疗不可切除的晚期或转移性MPM中的疗效和安全性。

试验结果显示，与单独使用化疗相比，Keytruda联合化疗显著提高了患者的总生存期（OS），中位OS从16.1个月提高到17.3个月，风险比（HR）为0.79，表明死亡风险降低了21%。此外，无进展生存期（PFS）也得到了显著改善，中位PFS为7.1个月，风险比（HR）为0.80。客观反应率（ORR）在Keytruda联合化疗组为52%，而单独化疗组为29%，显示出联合疗法的显著优势。

安全性方面，Keytruda联合化疗组中有27%的患者发生了与研究治疗相关的3级或4级不良事件，而单独化疗组为15%。Keytruda组中有18%的患者报告了与一种或多种研究药物相关的严重不良事件，单独化疗组为6%。两组均有少数患者发生了与药物相关的5级不良事件。推荐的Keytruda剂量为每3周200毫克或每6周400毫克，最长可使用2年或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

Keytruda联合化疗的安全性与之前的研究结果一致，未发现新的安全性问题。这些数据2023年曾在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并在《新英格兰医学杂志》上发表。

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MPM发病机制和现有疗法

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种与石棉暴露密切相关的罕见且通常预后不良的恶性肿瘤，全球每年约有3万至4万新病例。MPM的死亡率较高，五年生存率大约为10%，且由于诊断时往往已是晚期，许多患者在确诊后一年内死亡。

恶性胸膜间皮瘤发病机制复杂，涉及慢性炎症、遗传因素和基因突变，导致细胞增殖失控和抗凋亡能力的增强。MPM最常见的原因是长期暴露于石棉，石棉纤维的慢性刺激可导致胸膜持续炎症，进而诱发间皮细胞的恶性转化。除了石棉，其他因素如辐射暴露、遗传易感性和某些职业暴露也与MPM的发生有关。

MPM的肿瘤细胞起源于胸膜的间皮细胞，这些细胞正常情况下负责胸膜的润滑和修复。MPM间皮细胞的基因组稳定性受到破坏，导致肿瘤抑制基因如TP53和CDKN2A的失活，以及促癌基因如BAP1和NF2的激活。这些基因的改变促进了细胞的无序增殖、抗凋亡能力增强和侵袭性增强，最终形成肿瘤。患者可能会经历一系列症状，包括胸痛、呼吸困难、持续干咳、体重减轻、疲劳、胸膜积液以及消化系统和神经肌肉症状，这些症状往往在疾病晚期才变得明显。

在Keytruda获批联合用于治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）之前，MPM的治疗选择主要集中在化疗上，尤其是以铂类药物为基础的联合化疗，如顺铂或卡铂与培美曲塞的组合。对于部分早期MPM患者，手术切除提供了一种潜在的治愈性治疗手段。放疗则主要用于缓解症状，如胸痛或控制胸膜积液。

此外，支持性治疗包括疼痛管理、营养支持和心理辅导，旨在改善患者的整体生活质量。尽管这些传统治疗方法在一定程度上缓解了症状，但它们通常无法根治MPM，且伴随一定的副作用。

因此，Keytruda的获批为MPM患者提供了一种新的治疗选择，特别是在提高生存期和生活质量方面展现出了显著的潜力。

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Keytruda的作用机制

肿瘤细胞常常通过表达PD-L1来与T细胞表面的PD-1结合，发送抑制信号，导致T细胞无法正常执行其杀伤肿瘤细胞的功能。Keytruda通过特异性结合PD-1，阻断了这一抑制信号，使得T细胞能够重新活跃，对肿瘤细胞发起攻击。

Keytruda的人源化单克隆抗体设计，提供了高亲和力和特异性，这减少了非特异性结合和潜在的副作用。这种设计还有助于提高药物在体内的稳定性，减少免疫原性，从而降低了患者产生抗药性抗体的风险。

Keytruda的药代动力学特性显示，它在体内的半衰期较长，这意味着药物可以在较长时间内保持有效浓度，持续发挥免疫调节作用。此外，Keytruda的分布、代谢和排泄过程也对其疗效有重要影响。药物的组织分布特性使其能够到达肿瘤微环境，而其代谢产物的活性和安全性也经过了严格的评估。

Keytruda在临床试验中显示出了持久的疗效，一些患者在接受治疗后能够维持多年的无病生存期。这种持久性可能与药物的免疫记忆效应有关，即Keytruda能够促进免疫系统形成对肿瘤的长期记忆，从而在肿瘤细胞重新出现时迅速响应。

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Keytruda已获批适应症

Keytruda目前已在全球范围内获批用于治疗多种类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管癌、肾细胞癌等。

此外，Keytruda还在一些罕见肿瘤和肿瘤的早期治疗中显示出潜力。

Keytruda在联合治疗中的应用也日益广泛，与化疗、放疗、靶向治疗和其它免疫治疗药物的联合使用，已经在多个肿瘤类型中显示出协同增效的效果。这种联合治疗策略不仅提高了治疗效果，也为患者提供了更多的治疗选择。

尽管Keytruda在许多患者中表现出良好的耐受性，但与其他免疫检查点抑制剂一样，它也可能引起免疫相关的不良事件，如肺炎、肝炎、结肠炎等。因此，在使用Keytruda时，医生需要密切监测患者的免疫相关副作用，并在必要时采取适当的管理措施。

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小 结

Keytruda的批准与KEYNOTE-483试验的成功，不仅为恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者带来了新的治疗希望，也进一步巩固了PD-1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的领先地位。这一成就揭示了免疫疗法在对抗肿瘤微环境中的免疫逃逸机制方面的潜力，同时也展示了通过精准药物设计和临床试验策略，如何将基础科学研究转化为切实的临床效益。

Keytruda的高亲和力和特异性，以及其在体内持久的药代动力学特性，为患者提供了一种新的治疗模式，这种模式不仅关注短期疗效，更着眼于长期的疾病控制和生存质量提升。

此外，Keytruda的广泛应用和不断扩展的适应症范围，标志着肿瘤治疗正逐渐从“一刀切”向个性化、精准化转变。这种转变不仅要求药物开发者对疾病的生物学特性有更深入的理解，也对临床医生提出了更高的要求，需要他们能够根据患者的具体情况，选择合适的治疗方案。

这也意味着患者将有更多的治疗选择，但同时也需要对治疗的潜在风险和长期效果有更清晰的认识。随着免疫治疗的不断进步，我们期待未来能够有更多的创新药物和治疗方法，为患者带来更有效的治疗和更好的生活质量。

参考资料：

1.FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for unresectable advanced or metastatic malignant pleural mesothelioma.

2.FDA Approves Pembrolizumab with Chemotherapy for Unresectable Advanced or Metastatic Malignant Pleural Mesothelioma.

3.Pembrolizumab in patients with advanced malignant pleural mesothelioma. ClinicalTrials.gov.

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