药界有哪吒！三头六臂的多特异性抗体

2024年9月23日，百利天恒发布公告，于近日收到国家药品监督管理局（NMPA）正式批准签发的《药物临床试验批准通知书》，公司自主研发的创新生物药多特异性抗体GNC-077的药物临床试验获得批准。这使得多特异性抗体重新回归公众视野。

单克隆抗体，想必大家都不陌生。在过去的几十年里，单克隆抗体因其有高特异性和有效的作用机制，得到了快速地发展，尤其是为复发或难治肿瘤患者带来福音。其中为代表的单克隆抗体有：治疗晚期HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗和用于B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗，分别的营业额有。

但是单克隆抗体也有他的局限性，因为肿瘤细胞十分地狡猾，通常通过多种方式来躲避“追杀”，限制了靶向单个分子的单克隆抗体的有效性。这时多特异性抗体便站了出来，相较于单克隆抗体，多特异性抗体拥有三头六臂，可同时与肿瘤细胞上的靶抗原、效应细胞的标志抗原以及共刺激受体等结合，使肿瘤细胞无处可逃。近日，德国维尔茨堡大学医院的Maria-Elisabeth Goebeler等人在Nature reviews clinical oncology（IF：81.1）上发表综述“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”，详细介绍了多特异性抗体的发展以及挑战，让我们来详细解读一下吧：

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双特异性抗体的分类及特点大家要知道，双特异性抗体在自然状态下是不存在的，只能通过人工制备，经过多年的研究及技术发展，双特异性抗体在结构上出现了许多不同的设计策略。按照其是否含有Fc 功能区，主要分为2 类: 含有Fc 区的双特异性抗体和不含Fc 区的双特异性抗体。
含Fc受体类优点：有IgG的全长分子量，较好的稳定性以及通过ADCC和ADCP杀伤靶细胞的能力和较长的半衰期；但是在肿瘤组织中渗透性差以及由于Fcγ受体可能导致的副作用。此类抗体主要有Triomabs、DVD-Ig、2 in 1-IgG、kih IgG、CrossMAb等（图1）。

不含Fc区双特异性抗体: 缺失了Fc区，由两个抗体的VH区及VL区组成或者由Fab片段组成。其优点是相对分子质量小、可以在原核细胞中表达且更易穿过组织及肿瘤细胞到达靶位点; 缺点是由于不含抗体Fc区，不能介导相应的生物学功能且半衰期通常较短，需要更频繁或连续地静脉内给药。如已上市的Blinatumomab 血液半衰期只有2.11 h，需要通过注射泵连续给药28 d。目前，此类双特异性抗体主要有BiTE，DART，TandAbs， bi-Nanobody 等。
图1 含Fc区双特异性抗体图2 不含Fc区双特异性抗体

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双特异性抗体的靶向选择与作用原理

1.靶向效应细胞（图3）

a)T细胞 由于CD3ε具有独立于特异性TCR识别信号的优势，广泛被作为T细胞的靶标。双特异性抗体识别CD3后促使T细胞在不需要特异性抗原递呈的情况下，同样可以激活进而发挥杀伤功能。b)NK细胞是先天性免疫系统的一员，可以通过激活介导ADCC，导致如颗粒酶和穿孔素的分泌，去杀伤肿瘤细胞。

图3 双特异性抗体活化免疫细胞（T和NK细胞）及作用机制

2. 靶向肿瘤细胞可以说选择一个合适的肿瘤抗原是双特异性抗体能否走向成功的关键。理想的肿瘤抗原应该是只在肿瘤细胞上表达，而在健康细胞中不表达，这样可以最大地避免非肿瘤的靶向毒性。此外，该抗原应与肿瘤的恶性进展相关，尽可能地避免抗原丢失引起免疫逃逸的情况发生。这样就引出一个概念：肿瘤特异性抗原（Tumour-specific antigens,TSAs），主要来自生成新肽序列的突变，仅由肿瘤细胞表达，并且在个体之间或有时在同一患者的个体转移中都有差异，也就导致了需要更加定制化来利用肿瘤特异性抗原。
3. 靶向免疫检查点和共刺激激动剂
肿瘤微环境中富含免疫系统的细胞和分子，显著抑制了各种免疫疗法的有效性。如抗PD-1抗体的使用可以逆转T细胞的功能障碍，但同时也会被肿瘤微环境中上调的PD-L1抑制。用两种单克隆免疫检查点抑制剂（ICIS）的联合治疗已被证明可减轻作为单一疗法产生的耐药性。双特异性抗体具有这种协同作用的潜力，如卡多尼单抗是一种新型人源化双特异性抗体，旨在结合PD-1和CTLA4，这两种分子优先在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上共表达，从而增强肿瘤部位的免疫活性，并已在中国获批临床使用。

图4 靶向免疫检查点以克服免疫抑制

4. 靶向共刺激受体共刺激信号通路对于T细胞启动、增殖、分化和效应子功能至关重要。将共刺激分子与肿瘤细胞上呈递的TAA交联的双特异性抗体可以激活共刺激信号通路，导致肿瘤细胞的识别、T细胞引发和改善的抗肿瘤活性。5. 靶向信号通路和细胞因子（图5）
肿瘤细胞的生成注定要激活一系列的信号通路，当其中一条信号通路被抑制，上调其他通路依旧可以维持肿瘤细胞的存活。而拥有“三头六臂”的多特异性抗体可同时靶向抑制，多条肿瘤生长和进展的信号通路。如众所周知的amiantamab，可同时抑制EGFR和MET条信号通路。

图5 双特异性抗体AMIVANTAMAB的结构，可结合细胞表面的EGFR和MET

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三特异性抗体当然人们并不满足于双特异性抗体的开发，能够同时靶向两个TAA然后再激活免疫细胞（如:T细胞），这便是三特异性抗体（图6），可以提高对癌细胞的选择灵敏性，以及引发更少的毒性，扩大治疗窗口。如IBS2001是靶向BCMA × CD38 × CD3的三特异性抗体，在临床前模型中对MM细胞的亲和力增加，细胞毒性优于单克隆抗CD38或BCMA抗体，并于计划进行FIH试验。这款药品有望克服多发性骨髓瘤患者在靶向治疗中，由抗原表达下调或完全丧失而产生的耐药性。图6 具有或不具有Fc受体的多特异性抗体的结构示意图

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总结目前的临床和早期临床数据表明，多特异性抗体在提高免疫细胞效力、靶向肿瘤内异质性和不良肿瘤微环境等方面具有更大的优势。但同时多特异性抗体的某些结构，可能受到稳定性的影响，导致碎片化和聚集。此外，多特异性抗体的生产可能会产生意想不到的副产物，这些问题需要更多的研究者，投入到优化多特异性抗体的方案中来。
表1 截止2024年5月已上市的双特异性抗体药物
写在最后，以上内容是笔者本人根据文献内容所总结的，受限于本人知识的局限性，文中难免存在疏漏，还望各位学者海涵，不吝赐教。

Ref.

1.Goebeler, M.-E., Stuhler, G., & Bargou, R. (2024). Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology, 1–22. https://doi.org/10.1038/s41571-024-00905-y

2.Klein, C., Brinkmann, U., Reichert, J. M., & Kontermann, R. E. (2024). The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 1–19. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6

3.Labrijn, A. F., Janmaat, M. L., Reichert, J. M., & Parren, P. W. H. I. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery, 18(8), 585–608. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1

4.Petrini, I., & Giaccone, G. (2022). Amivantamab in the Treatment of Metastatic NSCLC: Patient Selection and Special Considerations. OncoTargets and Therapy, Volume 15, 1197–1210. https://doi.org/10.2147/ott.s329095

5.Tapia-Galisteo, A., Compte, M., Álvarez-Vallina, L., & Sanz, L. (2023). When three is not a crowd: trispecific antibodies for enhanced cancer immunotherapy. Theranostics, 13(3), 1028–1041. https://doi.org/10.7150/thno.81494

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