一天两家MNC官宣！诺华、武田如何描绘「细胞疗法蓝图」？
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2024年11月20日，Vyriad宣布与诺华达成战略合作，以发现和开发体内嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。根据协议条款，诺华专注于将Vyriad识别和开发的体内 CAR-T 细胞疗法推进临床，Vyriad 将获得选择项目的预付款、里程碑付款和分级版税。
无独有偶，另外一家临床阶段公司Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司与武田达成战略合作与许可协议，共同开发诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T细胞平台 (iCAR-T) 和 CAR-NK 平台 (iCAR-NK)，用于实体和血液肿瘤。
两家MNC在同一天针对CAR-T细胞疗法达成相关合作，接下来我们将对相关合作逐一剖析，以期窥见企业的未来规划……
关于Vyriad
Vyriad 是一家临床阶段的生物技术公司，利用工程病毒、病毒载体和病毒包膜糖蛋白开发下一代靶向基因疗法，将基因直接递送至靶细胞。
在CAR-T疗法中，Vyriad的靶向慢病毒载体平台能够在自然环境中将 CAR 有效载荷递送到 T 细胞。通过Vyriad开发的慢病毒递送系统，可能靶向和传导静息 T 细胞，并在体内对其进行重新编程，使其成为患者的潜在治疗方法。
除此以外，该平台还被开发用于溶瘤病毒疗法、体内基因疗法和基因编辑产品。
关于Alloy
Alloy Therapeutics是一家生物技术生态系统公司，其推出的AntiClastic™ ASO平台将主要序列的改进与核酸药物的新型空间构象相结合，由此产生的AntiClastic ASO候选物具有更好的效力，促进了对目标RNA的传递，最大限度地减少了与非预期RNA目标和炎症反应的相互作用，从而获得了卓越的治疗指数。这个平台广泛适用于通过靶向中枢神经系统（CNS）、肝脏、肌肉、眼球等部位表达的基因来治疗疾病。
除AntiClastic ASO外，公司正在扩展到其用于基因药物的开发，通过与Alloy的抗体发现服务合作，将其ATX-Gx™转基因人源化小鼠平台广泛提供给全球科学界，或用于合作伙伴各自的实验室。
基于本次与武田达成的协议，Alloy 将利用其独特商业模式的协同效应进一步推进 iCAR-T/NK 平台的开发，同时让生物技术和制药合作伙伴能够更广泛地使用该技术，以开发包括实体瘤在内的癌症治疗方法。
关于诺华在细胞疗法的布局
诺华作为最早推出CAR-T产品的药企，在2020年大幅扩展了其CAR-T产能。然而，此后Kymriah的销售额未能进一步增长，诺华的大批产能也处于闲置状态。
2023 年 4 月，传奇和杨森与诺华签订为期三年的生产合同，根据协议，诺华将生产西达基奥仑赛（cilta-cel）以供中国以外的临床试验用药。2024年3月，传奇生物与诺华制药签订的CMO协议也从临床生产扩大至了商业化，有效期长达5年。预计诺华制药将在2024Q3开始临床生产，并于2025Q1开始商业化生产。
2023年11月，传奇生物技术爱尔兰公司与诺华签订了独家全球许可协议，授予诺华在全球范围内开发、制造和商业化LB2102和其他选择性靶向DLL3潜在CAR-T疗法的权利。诺华公司于2024年1月支付1亿美元的预付款，还同意在实现特定的临床、监管和商业里程碑后支付高达10.1亿美元的里程碑付款，以及净销售额的分级分成。该产品的独特设计将与诺华公司的下一代CAR-T细胞疗法生产平台相结合，有望在未来为小细胞肺癌患者带来变革性的获益。
据不完全统计，公司布局的细胞疗法共20余种，类型涵盖CAR-T、TCR-T、干细胞疗法等。
关于武田在细胞疗法的布局
许多大药企都已经布局CAR-T疗法，面对竞争，武田希望能弯道超车，与诱导多能干细胞处于世界领先地位的京都大学合作，利用京都大学领先的诱导多能干细胞（IPS）技术衍生的iCAR-T后来居上。iCAR-T 具有开发“现成”细胞疗法的潜力，可提供一流的性能和增强的效力，且与自体细胞疗法相比，制造成本显著降低。
据不完全统计，目前武田在细胞疗法布局20余款药物，针对CAR-T的研究多处于临床早期。
关于CAR-T疗法的最新进展
CAR-T 细胞是经过基因改造的T 细胞，在细胞表面表达合成受体，通过识别特定肿瘤抗原来检测和消灭癌细胞。CAR-T 细胞由胞外单链抗体片段、跨膜结构域和胞内T 细胞信号结构域组成。普通的T 细胞通过T 细胞受体（TCR）进行抗原识别，其依赖于抗原呈递细胞以MHC 抗原肽复合物形式呈递的抗原。TCR 与MHC 抗原肽复合物结合诱导细胞内级联反应：磷酸化的TCR 招募细胞内第二信使提供第一信号，T 细胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137 或ICOS）和APC 上的各个受体（CD80、CD86、CD137L 或 ICOSL）结合起来提供第二个信号。
与 T 细胞不同，CAR-T 细胞无需人类主要组织相容性复合体 (MHC) 分子即可识别癌细胞表面的抗原。因此，CAR-T 细胞比天然 T 细胞能够区分更广泛的靶标。从结构设计角度，CAR-T已经发展了五代。
第一代 CAR-T 细胞于 20 世纪80 年代末和 90 年代初开发，这些CAR-T 细胞含有单链可变片段(scFv)，对癌细胞上表达的特定抗原具有特异性。然而，第一代CAR-T 细胞难以增殖，不具备在体内持续存在的能力，且细胞因子释放也不足。因此，第一代CAR-T 细胞仅对某些类型的癌症具有有限的疗效，并且对靶抗原表达水平低的患者无效。
第二代CAR-T 细胞是对第一代CAR-T细胞的改进有两个结构域：胞外抗原识别结构域和胞内信号结构域。胞外结构域由单链可变片段（scFv）组成，它对癌细胞表面表达的特定抗原具有特异性。胞内结构域由一个共刺激结构域和转导激活信号的CD3ζ 结构域组成。共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T 细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T 细胞的抗肿瘤能力。第二代CAR-T 细胞在治疗血液恶性肿瘤方面表现出较第一代CAR-T 细胞更优异的临床效果。
第三代CAR-T 细胞通过设计两个或多个共刺激结构域，进一步增强CAR-T细胞的激活和增殖，从而提高抗肿瘤活性和持久性。这种设计已被证明可以增强细胞因子的产生并提高CAR-T 细胞的存活和增殖。然而，在一些早期临床中，与第二代CAR-T 细胞相比，第三代CAR-T 细胞的实际疗效并没有表现出明显的差异。
第四代CAR-T 增加了包含转基因蛋白的活化T 细胞核因子 (NFAT)应答元件，其分泌的治疗分子可以具有多种功能，例如增加T 细胞增殖、增强T 细胞持久性、克服免疫抑制或靶向肿瘤特异性抗原。
第五代CAR-T 则正在尝试多种新技术，以解决前几代CAR-T 的瓶颈。比如，设计双靶向CAR，从而提升CAR-T 的特异性和疗效，及降低耐药风险；或通过将额外的膜受体和 T 细胞接合剂（例如JAK-STAT 信号域）整合到内域中，提供额外的信号传导，从而改善T 细胞活化、增殖和持久性；或添加逻辑门控系统，提升CAR-T 细胞的特异性、控制其活性，或克服与传统CAR 相关的局限性；而另一些尝试则添加了包括自杀基因在内的开关，以便在出现严重不良反应或不再需要治疗时清除CAR-T。
自2017 年以来，美国食品药品监督管理局已批准六种CAR-T 细胞疗法用于治疗血液瘤。前四种是抗CD19 CAR，后两种CAR-T 细胞产品针对B-细胞成熟抗原（ BCMA ） 。
目前，已获批的CAR-T 疗法皆为高度定制化的疗法，流程复杂，制备周期长，成本高昂。尽管相比传统疗法，CAR-T 疗效显著，但高昂的费用和漫长的等待时间是限制CAR-T 推广的主要因素。针对生产成本，定制化生产难以产生规模化效应，而工艺的优化对成本控制的优化有限，开发通用型CAR-T 仍然是最可行的解决途径。
CAR-T 的临床优势明显，未来有望将迎来快速增长，至2030 年，全球CAR-T 市场规模预计达至218 亿美元，2024 年至2030 年的复合年增长率为22.1%。预计中国CAR-T 市场规模将增长至2030 年的人民币289 亿元，2022年至2030 年的复合年增长率为45.0%。
参考资料
1、各公司官网
2、第一上海证券、国元国际
3、多肽圈、干细胞之家
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