针刺治疗缺血性脑卒中的研究进展

引用格式：陶苗苗,程爱芳,张英杰,邓韵怡,徐鸣曙.针刺疗法调控突触可塑性治疗缺血性脑卒中疾病机制的研究进展[J].针刺研究,2022,47(6):553-558.

突触是神经元之间或神经元和效应器细胞之间传递信息、实现功能传递的部位。突触一般由突触前膜、突触后膜及二者之间的突触间隙组成。突触的结构和功能很容易受外界因素影响而发生可塑性变化，这种在内因或外因刺激下，突触前膜、突触间隙和突触后膜的神经元的功能、结构形态或数目、传递效能、神经环路发生相应的变化称之为突触可塑性。针刺通过刺激经络腧穴，激活人体内的自我调节机制，改善缺血后神经功能。本文对近年来针刺调节突触可塑性治疗脑卒中疾病机制的研究进展进行综述。

1 针刺治疗对突触结构可塑性的影响

1.1 针刺对突触形态结构的影响

超微结构的变化与神经系统的机能状态存在密切关系，突触超微结构参数的可修饰性变化在很大程度上反映了突触结构的可塑性能力。电针可促进缺血性脑损伤后大鼠突触结构的修复，提高突触界面结构参数，可能与促进残存神经元突触形态可塑性代偿效应的发挥有关。有研究者探讨滋补肝肾针法对脑缺血再灌注损伤后运动和认知功能障碍的影响，发现早期针刺干预可改变突触超微结构及其功能，减少突触超微结构损伤，促进损伤后的恢复。

树突棘是神经元表面的微小指状突起，被认为是突触后致密物的标志。研究表明，脑缺血后，皮层树突棘会出现降解和耗竭。电针不仅能阻止或减缓缺血后树突棘的降解、缺失，还能够促进树突棘密度和长度的增加，通过改善急性缺血后皮层树突棘可塑性降低神经细胞的破坏，改善神经之间的联系，促进神经功能的恢复。

1.2 针刺对突触前结构可塑性相关蛋白的影响

突触素是特异性位于突触前膜囊泡上作为突触前终末的特异性标记物，反映神经元的功能状态和突触重建。研究显示，针刺后大鼠梗死灶周围皮层突触素明显增加，双侧电针能更好地提高缺血再灌注损伤大鼠的运动功能，提高神经生长相关蛋白(GAP-43)和突触素在海马区的表达，促进缺血再灌注后损伤区域突触的重建。

GAP-43是一种主要位于神经元突触前膜的特异性磷蛋白。GAP-43不仅在结构上与神经发育和分化、神经元突起生长、突触结构发生及再塑有关，功能上还与神经递质的释放和突触可塑性息息相关，因此，GAP-43常作为研究神经可塑性的首要标志物。研究表明，生理情况下，GAP-43处于抑制状态，含量极低，当神经组织受到损伤或缺血时，可以诱发损伤区域的GAP-43水平升高，但随着损伤范围的逐步扩大和损伤修复时间的延长，GAP-43的表达会逐步降低。类似研究显示，电针联合强制性运动能够显著上调脑缺血大鼠GAP-43表达；第1天针刺后大鼠脑组织梗死区周围GAP-43的表达没有明显变化；第7天和第14天时，针刺组大鼠GAP-43阳性细胞表达均明显升高；双侧电针比患侧电针能更好地促进GAP-43在海马区的表达，对突触可塑性的改善作用更佳。

1.3 针刺对突触后结构可塑性相关蛋白的影响

突触后密度蛋白(PSD-95)是突触后膜内侧胞质面一层均质的致密物质，其含量是反映突触可塑性的重要标志。电针治疗后的局灶性脑缺血大鼠神经缺损评分降低，学习记忆能力改善，同时海马CA1区的PSD-95蛋白表达增加，提示电针可能通过提高PSD-95蛋白的表达来促进缺血梗死灶周围海马的突触可塑性，从而改善脑缺血大鼠认知功能障碍。

Ca²⁺／CaMK Ⅱ是一种主要位于突触后成分的低聚物，在突触后致密物质和海马中都有高强度表达，被认为是学习与记忆的分子基础。实验显示电针组各时间点海马区CaMKⅡ的表达比相应时间点模型组的表达高，表明针刺干预可增加 CaMKⅡ在海马区的表达，改善脑卒中后大鼠的认知功能障碍。

2 针刺对突触功能可塑性的影响

突触功能可塑性是在突触结构可塑性的基础上提出来的，指突触活动的传递效能，其主要形式是长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)。LTP和LTD是学习记忆活动的细胞水平的生物学基础，同时亦是神经损伤后调节功能恢复的突触相关机制。目前有研究证明电针诱导的LTD是治疗慢性神经病理痛和淡化海洛因依赖小鼠成瘾记忆的机制之一，但未见针刺调节脑缺血后LTD从而诱导突触可塑性的相关研究。

3 针刺对神经递质和受体的影响

神经细胞之间的信号依靠突触结构传递，而影响突触间信号传递强弱和时程长短的关键是神经递质的释放和清除。近年来的研究表明，许多神经系统疾病与神经递质的异常有关，而针刺通过调节神经递质的水平来促进突触可塑性。缺血可通过破坏神经递质的产生和存储而影响正常突触传递，而多巴胺作为主要的神经递质之一，通过与其D1、D2受体结合，调节突触可塑性来发挥神经保护的作用。早期有研究显示D1/D5多巴胺受体的激活可增加海马CA1区突触早期LTP的幅度，在大鼠的学习记忆能力中起着关键作用。有研究提出，电针刺激“风池”可以有效改善局灶性脑缺血大鼠的神经功能损伤，促进神经可塑性，其诱导的神经可塑性是由多巴胺能神经元中的自身D2受体介导。有研究表明针刺可以增强脑缺血大鼠受损的LTP，但是针灸的保护作用可以被D1/D5受体拮抗剂消除，提示针刺可能通过D1/D5受体诱导LTP，增强海马突触可塑性。

抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)广泛存在于脑和脊髓等神经组织中，介导大部分快速抑制性突触传递。电针刺激可通过抑制小胶质细胞的激活而影响GABA的表达，从而抑制兴奋性突触后电位，削弱突触间兴奋性传递的效率，发挥镇痛作用。已知环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)信号通路在突触可塑性和长时记忆形成中起重要作用。有研究结果表明逆针可改善短暂性局灶性脑缺血大鼠的运动功能，对缺血具有神经保护作用，这种作用可能是通过GABAB 作为上游靶点触发了cAMP/PKA/CREB信号转导通路所介导的。对神经递质系统的调节可能是针刺影响突触可塑性的潜在机制之一，其是否存在具体的下游机制目前尚不清楚。

4 针刺调节突触-胶质结构

组成脑的细胞主要由神经元和神经胶质细胞组成，中枢神经系统中的胶质细胞分两大类：一类为大胶质细胞，包含星形胶质细胞、少突胶质细胞，另一类为小胶质细胞等。神经胶质细胞通过多种不同方式调节突触可塑性，从突触覆盖率的改变，到趋化因子和细胞因子的释放，再到专用的“胶质”递质的释放，胶质细胞可以影响突触伸缩、稳态可塑性、变态可塑性、LTP和LTD。

5 小结和展望

近年来国内外对于突触可塑性机制的研究主要从突触的结构和功能变化为切入点，主要集中在两个大方面：宏观上,如学习记忆、行为表现、精神活动改变的脑功能变化; 微观上，主要为突触形态结构、突触结构相关蛋白、突触递质和受体、神经电生理活动，以及突触和胶质细胞相互作用等方面的变化。增强神经可塑性、促进神经发生对卒中后神经功能恢复具有重要作用。针刺作为一种被广泛用于治疗各种神经系统疾病的方式，其诱导的突触可塑性对于治疗脑卒中疾病有重要意义，其内在机制也是研究的热点。针刺诱导突触可塑性改善认知学习记忆能力损伤方面取得了一定进展，但是仍然有很多具体机制尚未阐明。如针刺手法、疗程、穴位、电针参数等对突触可塑性影响的作用特点；突触可塑性相关靶点和信号通路之间是否存在明确的上下游关系；神经组织的自我修复能力和针刺发挥诱导效应之间是否有重合部分；针灸介入的最佳时间和条件等等。未来的研究如果能够明确针刺诱导突触可塑性的具体机制和时间窗等问题，将会为脑卒中针刺治疗和康复方案的制定提供重要的证据。

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