每周艾闻VOL.5丨预防HIV携带者自杀的黄金时间是确诊后前3个月 / 哪种INSTIs药更容易导致肥胖 ...

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自杀丨预防HIV携带者自杀的黄金时间是确诊后前3个月

公众号:柳叶刀 The Lancet 杂志：《The Lancet HIV》

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柳叶刀-艾滋病杂志于2月2日发表了一项基于中国疾病预防控制信息系统（CISDCP）的HIV携带者诊断后的自杀死亡率及趋势的研究。这项回顾性研究纳入了CISDCP中于2012年1月1日至2018年12月31日间在中国大陆确诊且诊断时年龄≥15岁的763287名HIV携带者。通过随访统计，144729例死亡中有2825例（2.0%）是由于自杀死亡。HIV携带者的自杀风险是同期一般人群的20倍以上 (SMR 20·9 [95% CI 20·2–21·7])，时间上在诊断后三个月的自杀死亡风险最高 (SMR 98·1 [95% CI 93·1–103·4])，之后随时间推移而下降，但在诊断第一年后自杀死亡风险仍然高于一般人群 (SMR 9·2 [95% CI 8·5–9·8])。研究发现晚期诊断和从未接受抗逆转录病毒治疗是自杀的独立危险因素。

研究结果提示应将HIV携带者的自杀预防集中在HIV确诊后的前3个月。[1]

*SMR：标准化死亡比，是该队列实际死亡数与按标准人口死亡率计算的预期死亡数之比。

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服药副作用丨哪种INSTIs药更容易导致肥胖？

HIV杂志：《BMC Infectious Diseases》

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整合酶链转移抑制剂(Integrase strand transfer inhibitor, INSTI)具备抗病毒疗效高、抑制病毒速度快、耐药性好等优点，仅管目前尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，不过已有相关临床共识发表用以指导临床医生结合患者实际情况合理用药[2]。

既往研究提示INSTIs可能存在的肥胖风险。2022年2月，一篇发表在BMC Infectious Diseases上的Meta分析文章*对这类风险做了进一步探讨，研究了不同种INSTIs对HIV携带者体重增加的影响。在系统检索包括Pubmed、Embase、CNKI在内的多个中外医学文献数据库后，该文章将8篇相关文献纳入分析。结果发现将INSTIs类药物依据导致出现体重增加的概率从大到小排名，依次是：多特格拉韦（DTG）（79.2%）>比替拉韦（BIC）（77.9%）>雷特格韦（33.2%）>艾维特格拉韦（EVG）（9.7%），提示DTG可能是导致HIV/AIDS携带者体重增加最显著的INSTI药物。这可能与药物对脂肪细胞或肠道微生物群的影响有关。[3]

不过研究人员也在文中指出，该文章缺少受试者的基础体重指数（BMI），CD4+T细胞计数和饮食习惯的相关数据，这些因素可能会影响到受试者的体重变化，因此文章结论依然存在一定的局限性。[3]

*Meta分析（Meta-analysis）：是用于比较和综合针对同一科学问题研究结果的统计学方法，其结论是否有意义取决于纳入研究的质量，常用于系统综述中的定量合并分析。与单个研究相比，通过整合所有相关研究，可更精准地估计医疗卫生保健的效果，并有利于探索各研究证据的一致性及研究间的差异性。而当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，采用Meta分析可得到接近真实情况的统计分析结果。（摘自百度百科）

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癌症丨早治疗对降低HIV相关恶性肿瘤的风险有作用吗？

杂志：《Scientific Reports》、《Clinical Infectious Diseases》

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人类免疫缺陷病毒（HIV）感染被视为发生恶性肿瘤的危险因素之一。HIV相关恶性肿瘤主要包括艾滋病定义性癌症（AIDS-Defining Cancer, ADC）（卡波西肉瘤、特定淋巴瘤和宫颈癌）和非艾滋病定义性癌症（Non-AIDS-Defining Cancers，NADC）（例如口腔癌、肝癌、女性乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌等）。随着抗逆转录病毒治疗（ART）的广泛运用，ADC得到了一定程度的控制。但是对于NADC，相较于非携带者，HIV携带者依然存在着发病年龄较早，临床病程进展更迅速和/或非典型病理（肿瘤分级较高）的现象，因此导致更差的结局，更高的复发率，更差的治疗反应，并且可能需要额外考虑筛查和治疗。[4]

2021年6月发表的一项基于北美艾滋病队列的研究强调了在中早期开展ART治疗对预防HIV相关恶性肿瘤的重要性。在评估了1996-2014年间参与北美艾滋病队列研究的数据后，研究发现：与推迟ART的HIV携带者相比，更早开始ART的HIV携带者发生任何癌症*（总体降低30%），ADC（低64%）和病毒相关癌症*（低59%）的风险均显着降低。[5]

中国关于ART和HIV相关恶性肿瘤的最新研究于2021年12月发表在《Scientific Reports》上。该项回顾性研究收集并分析了2007年至2020年就诊于北京地坛医院的438例HIV相关恶性肿瘤病例的人口统计学、临床和实验室数据、管理和结局等资料，旨在调查HIV相关恶性肿瘤在住院患者中的分布，免疫缺陷以及ART对HIV相关恶性肿瘤谱的影响。结果显示：在438例病例中，438例中，NADCs有200例（45.7%），ADC有233例（53.2%），此外还有5例具体情况不详的淋巴瘤患者（1.1%）。在NADC中，肺癌（n = 38，19%）是最常见的类型，其次是甲状腺癌（n = 17，8.5%）。ADC患者相较于NADC患者，CD4计数较低（104.5/μL：314/μL），对HIVRNA的抑制能力更低（OR 0.23，95%CI 0.16-0.35）。[3]

为了描述ART对HIV相关恶性肿瘤的影响，研究者将受试者根据HIVRNA水平分为未完全抑制（可检测出）和完全抑制（检测不出）两组。结果显示：ART不影响NADC的疾病谱，无论HIVRNA是否被完全抑制最常见的NADC都是肺癌。同时，无论HIVRNA是否完全抑制，在常见NADC的比例上也没有统计学差异（χ2 = 9.427，p = 0.223）。但是ART会影响ADC的疾病谱，在检测不到HIVRNA的患者中，卡波西肉瘤的比例较低（χ2 = 8.056，p = 0.005）。[4]

*研究中有关癌症的定义（1）任何癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌的任何癌症）;（2）ADC，包括卡波西肉瘤、特定淋巴瘤和宫颈癌;（3）病毒相关NADC，包括肛门癌、肝癌、口咽癌、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金淋巴瘤;（4）病毒相关癌症：ADC以及与病毒相关的NADC。[5]

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药物研发丨CXCR4靶向药物的前景与挑战

杂志：《Clinical Infectious Diseases》

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该篇综述讨论了CXCR4靶向药物的研究策略、进展与前景。这里我们重点向您介绍文章中对于研发CXCR4靶向药物的必要性与挑战的内容。

自1996年发现CXCR4和CCR5是HIV-1进入的核心感受器（图1）以来，人们就开始努力研发针对这2种受体的抗病毒疗法。2007年马拉韦罗（Maraviroc）被获批进入临床标志了CCR5靶向药物的成功。针对CXCR4的药物研发正在积极推进，但尚未能够获批用于临床。

图一：HIV-1侵入宿主细胞的过程

HIV-1病毒通过CD4受体（第一级受体），以及CXCR4和CCR5（第二级受体）进入。HIV-1（图的左侧）首先通过病毒外膜上的包膜糖蛋白gp120将识别宿主细胞上的第一级受体CD4。这种gp120-CD4结合使病毒更接近宿主细胞膜，之后gp120通过其V3环与膜趋化因子受体(是CXCR4或CCR5取决于病毒株)形成二次相互作用，随后触发gp41的构象变化。这导致病毒的融合肽插入宿主细胞膜，并最终进入HIV-1（图的右侧）。

（出处：2021牛津大学出版社为美国传染病学会）

研究CXCR4的重要性：

目前在携带者中，用马拉韦罗（Maraviroc）或伊比利珠单抗（Ibilizumab）阻断病毒糖蛋白与CCR5的结合已在临床上被证明是有效的。随着疾病的进展，逐渐发展出越来越多与CXCR4受体结合的病毒株。在这些毒株中，仅管部分是既可以与CXCR4结合又可以与CCR5结合的，但大部分却只能和CXCR4结合。因此，对于感染这类病毒株的携带者，CXCR4靶向药物的开发就变得尤为重要。

研发CXCR4靶向药物的挑战：

研发CXCR4靶向药物的最大挑战是如何抑制其可能产生的副作用，因为CXCR4除了是HIV的受体外还具有许多重要的正常生理功能。而与之相对的另一个HIV-1受体---CCR5的正常生理功能则显得不那么重要，也就更适合临床干预。这体现在：CCR5Δ32突变的患者既健康又对HIV-1有天然的免疫性；接受CCR5 Δ突变干细胞移植的HIV-1患者具有成功的长期缓解作用；CCR5靶向药物在临床患者中有好的效果等。CXCR4的情况却更加复杂：拮抗剂可能会影响HIV-1治疗过程中的正常受体/配体功能，特别是CXCR4与SDF-1α结合所介导的众多正常生理反应，如趋化性，细胞内钙通量和基因转录，一旦收到影响可能导致致命的神经、心血管和造血缺陷。其他需要考虑的问题还有口服生物利用度、分子量与制造成本间的相互作用等。

目前伴随着对CXCR4功能机制的进一步认识，已经探索出了多种CXCR4靶向抑制剂，进一步的研发将逐步攻克目前面临的问题和挑战。对CXCR4的深入研究将促进抗HIV-1疗法的发展。希望针对这种重要的HIV-1受体的治疗方法有朝一日能够到达床边，为这种致命病毒的组合疗法提供更多的可能。[6]

注：本栏目旨在介绍相关研究进展，不能作为治疗方案参考。如有需要，请至正规医院接受治疗指导。

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编辑/yogi

参考内容

[1] 公众号:柳叶刀 The Lancet 的相关报道:https://mp.weixin.qq.com/s/fCVfr0VFL5hdS8XdaY2M9A

论文：Chen F, Cai C, Wang S, et al. Trends in suicide mortality among people with HIV after diagnosis during 2012-18: a retrospective, national cohort study in China. Lancet HIV. 2022;9(2):e102-e111. doi:10.1016/S2352-3018(21)00316-7

[2] 卢洪洲, 沈银忠. 整合酶抑制剂临床应用专家共识[J]. 上海预防医学, 2018.

[3] Bai R, Lv S, Wu H, Dai L. Effects of different integrase strand transfer inhibitors on body weight in patients with HIV/AIDS: a network meta-analysis. BMC Infect Dis. 2022;22(1):118. Published 2022 Feb 3. doi:10.1186/s12879-022-07091-1

[4] Wang F, Xiang P, Zhao H, et al. A retrospective study of distribution of HIV associated malignancies among inpatients from 2007 to 2020 in China. Sci Rep. 2021;11(1):24353. Published 2021 Dec 21. doi:10.1038/s41598-021-03672-3

[5] Silverberg MJ, Leyden W, Hernández-Ramírez RU, et al. Timing of Antiretroviral Therapy Initiation and Risk of Cancer Among Persons Living With Human Immunodeficiency Virus. Clin Infect Dis. 2021;72(11):1900-1909. doi:10.1093/cid/ciaa1046

[6] Huang LSM, Snyder EY, Schooley RT. Strategies and Progress in CXCR4-Targeted Anti-Human Immunodeficiency Virus (HIV) Therapeutic Development. Clin Infect Dis. 2021;73(5):919-924. doi:10.1093/cid/ciab160

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