入院的第六天，一名肺炎病人的症状加重，胸腔影像也显示出明显的浑浊。他的体温升高至39.4度，氧饱和度下降至90%，需要供氧才能维持呼吸。紧急之下，医护人员决定尝试使用一种还在开发中的新药。注射后，病人未发生不良反应，并逐渐恢复自主呼吸直至出院。在上述《新英格兰医学期刊》（NEJM）披露的美国首例新冠肺炎患者治愈过程中，最出名的便是新药瑞德西韦（Remdesivir）。历史上任何一次传染病的爆发，必然伴随着社会对于治疗方法的渴求。尽管论文对于新药瑞德西韦的评价是“使用新药是出于患者情况恶化考虑，后续仍需大规模临床试验确认其安全性和有效性”，但这仍然不妨碍它被一部分人称为“神药”，甚至音译成“人民的希望”。目前这款药物在中国仍然处于试验阶段，“人民的希望”什么时候才能真正给患者带来希望，还需要再等等看。随着疫情发展，大家普遍关心，特效药到底什么时候会出现？我们整理了过往传染病以及此次疫情爆发以来药物研发进展的时间线，还研究了药物研发的流程、研究人员是如何实现药物筛选等细节，希望帮助各位更好地理解，一款药物真正上市前，到底有多“耗时耗力”。事实上，一款药物从实验室研究到最后成功上市销售，对于研究人员来说好像是买彩票，充满了偶然性。某种新药上市前，一般要经历这样的流程：前期研究→发现候选药物→临床前研究→临床试验→新药申请→批准上市。根据美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的研究，实验室研发每发现5000-10000种候选药物，只有250种可以进入到临床前研究阶段，其中只有5种可以进入到后续的临床试验，最终只有1种能够被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。如果PhRMA的统计数据成立，那意味着，即使已经研发出候选药物，这些药物最终可以上市的概率，最高只有1/5000，也就是0.02%。
以上数据充分说明了药物研发的困难程度，与这个层层筛选相伴的，还有经年累月的等待。按照美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的统计，一般新药上市前要耗费的时间少则近10年、多达24年；英国制药协会的数据则显示，新药的平均研发周期是12.5年。反正，不管在美国还是英国，新药研发都是一个十分漫长的过程。我们来简单介绍一下这个繁琐的流程，各位大概就明白了。前面提到过，新药研发“千里之行”的第一步是找到候选药物。具体来说，找到候选药物要经历确定靶标、发现先导化合物、找到最优化合物（候选药物）三个步骤。确定靶标就是找到那个需要被药物作用的生物大分子。简单来说，就是找到出问题的地方，然后才能对点下药。靶标的重要性可以参见2018年的高分电影《我不是药神》。天价药格列宁的原形、瑞士诺瓦公司研制的格列卫，正是首个上市的分子靶向治疗药物。相较于传统药物，靶向药可以精准治疗，不伤害其他细胞。根据1884年由埃米尔•菲舍尔（Emil Fischer）提出的锁匙模型，我们可以将靶标理解为一把锁，病变部位靶点是锁孔，药物就是那把钥匙。研发人员在确定靶标后，首先要找到对靶标有作用的化合物。这些化合物可以是天然产物，可能是来自于其他研究中的发现，也可以是根据靶标结构设计合成……接下来，研究人员将会以这些化合物作为先导，不断优化筛选，直到找出活性最好的一批最优化合物——也就是可以进入下一阶段的候选药物。整个过程的实际操作，要比我们想象的难得多。从英国制药协会的数据来看，光是完成找到候选药物这一步骤，4-5年就已经过去了。
然而这还只是个开始，接下来，这些被筛选出来的最优化合物，还要面对临床前和临床试验两层严苛的考验。在候选药物进入针对人体的临床试验之前，需要通过临床前试验来观察其针对疾病的活性以及本身的安全性。临床前试验一般分为分子发现阶段和动物实验阶段，内容涵盖了从制剂、药理学、药效动力学、毒理学、重复给药毒性试验、致癌性试验等十几项专业工作，每一项都需要大量时间。总之，临床前试验完成后，差不多1年又过去了。如果是在美国，临床前试验完成后，制药公司要向FDA提交新药临床研究申请（IND）。如果FDA在30天之内没有驳回申请，药企便可以继续药物的临床人体试验。临床试验阶段一般分为四期。其中在药物上市前要完成三期临床试验，在上市后还会有用于监督研究的第四期临床研究。一期临床试验研究的是药物在人体内的药理和毒理作用，也就是用于观察检测药物是否有不良反应。这一阶段一般招募20-30例受试者，有时达到100例。试用于健康受试者而并非患者。进入二期临床试验（多中心临床试验），参与的受试者就开始在病患中筛选，对照试验组一般不少于100例。这一阶段主要观测的是药物的安全性和疗效，实际工作尤为复杂。三期、四期临床试验的规模则更加庞大，要求试验组不少于300例和2000例。要完成所有临床试验的步骤，美国药品研究和制造商协会（PhRMA）统计的时间是6-7年，英国制药协会统计的平均时间是5.5年——总之，这是整个新药研发中耗时最长的一个阶段。更重要的是，上述动辄10年的研发周期，分分秒秒背后都是金钱的味道。根据英国制药协会的统计数据，在完成确定候选药物这一研究阶段，药厂平均要花费4.4亿英镑（约合40.1亿人民币）；完成临床前试验阶段后，平均总花费会来到5.3亿英镑（约合48.3亿元人民币）；而做完临床试验之后，药厂平均总花费就已经超过11亿英镑（约合100亿元人民币）。也许你会觉得100亿这个数字有些夸大，那就让我们通过福布斯在2013年统计的100家制药公司的平均研发成本来对比验证一下。在这100家公司当中，平均每种药物的研发成本为19.7亿美元，中位数为8.4亿美元。而当一家制药公司有8-13种通过审批的药物时，每种药物平均耗资高达60亿美元。这对于市场上研发力量强大的头部制药公司来说，也是一笔相当巨大的支出。上面我们介绍的是一般现代药物的研发过程，然而，针对冠状病毒的药物研发，还有一些特殊的难点。2016年《自然》（nature）杂志刊登了一篇名为《冠状病毒——药物研发和治疗选择》的论文，其中提到三点：1）冠状病毒药物研发的主要难题在于缺少合适的动物样本；2）部分药物也可能对人体的免疫系统造成损伤；3）病毒有可能突然消失，无法推进临床试验。全球权威的生物化学学家、冠状病毒研究专家罗尔夫·希尔根菲尔德（Rolf Hilgenfeld）在1月24日抵达中国，接受媒体采访时也提到了针对冠状病毒开发药物的两大难点。
第一个难点是，针对冠状病毒的药物开发对于制药公司来说缺乏市场动力。如果把8000个SARS病例和2500个MERS(中东呼吸系统综合征)病例加起来也只有10000多个病例，即使再加上新冠肺炎截至1月底的确诊病例，这也仍未达到制药行业的市场。如果制药公司对这个病毒没有兴趣，那么投入巨大的药物研发工作尤其是花费昂贵的临床试验将难以开展。
第二个难点在于临床试验本身。希尔跟菲尔德教授提到：“通常当你有一个新的化合物，你需要在小白鼠身上完成所有必要的试验，并且你还要证明它没有毒性。接着最后你想进行人体试验，也许你仍然会找到健康志愿者进行1期临床试验，但是到了2期临床试验时，为了显示出你的化合物在病人身上的功效，此时已经没有病人了，因为该病毒已经不爆发了。”
在这种情况下，我们也需要接受一个比较残酷的现实——我们暂时无法做到及时地研发对症药物，也可能无法从现有经验出发，针对潜在的病毒爆发作出相关预防。一位不愿具名的某制药公司研发人员告诉DT财经，想要通过预先准备好药品来抗病毒的概率非常低。“每个碱基可以发生4种突变，冠状病毒RNA基因组全长约27-32kb，几乎是无法预测的。就像流感病毒，美国每年免费提供疫苗，但获得免疫力的人只是过半而已。”因此，在现有抗病毒药物中进行测试，观察这些药物是否有抑制病毒的作用，是目前最有效的方法。根据武汉病毒所研究人员在2月4日发表在《细胞研究》的论文，从确定新冠病毒的全基因组序列到正式开展药物研究，武汉病毒花了23天。1月20日，研究人员完成了对新冠病毒的生物学特性研究；1月25日，研究人员就完成了包括瑞德西韦在内的5种药物评估。
这个速度已经很快，但离“神药”出现也还有些距离。
瑞德西韦最早是吉列德公司针对埃博拉病毒来开展研发的，在2015年启动了一期临床研究，但至今尚未完全完成临床研究而能够上市。
到现在，如果你登录美国临床实验数据库的官网，搜索“remdesivir”（瑞德西韦），你会发现3条关于瑞德西韦的临床研究记录。除了美国研究人员针对埃博拉病毒的研究，其他两项就是武汉金银潭医院正在推进的针对新冠病毒的三期临床试验，两项实验的完成时间预期时间是4月27日和5月1日。
“药物创新是一个艰苦的历程。”钟南山院士曾在《新药的故事》一书序言中写到他和中国台湾地区一位学者合作研发的抗实体瘤新药。“在他研究15年的基础上，又进行了25年研究，经过无数次失败及评审否决，我们均已年迈，三年前他因突发性脑卒中半身不遂。”
如今被人们誉为抗病毒传奇的吉列德，作为一家年轻公司能够在抗病毒药物的赛道上弯道超过大药企，主要凭借的就是强大的创新力和迅速的研发能力。尽管如此，吉列德的第一款上市新药西多福韦（Vistide）仍然花费了8年的时间，烧掉了9330万美金。
作为吃过药、买过药的人，我们或许第一次发现，原来制药过程还有这么多灵魂拷问。但科学家们就是在这些超出常人想象的严密工作中进行着药物研发这项工作，直到踩完一个又一个“坑”，从那99.98%的失败概率中获得成功的曙光。
在前面重点介绍了药物开发的“耗时”与“烧钱”之后，基于现在人们对于“神药”的急切期盼，已经有几类药物都被寄予希望并且很快就投入了临床治疗，我们在最后还想重点强调下“安全性”和“疗效”这两个关键词。
“安全性”和“疗效”作为现代医学的考量指标，这两个词语在研发人员听来并不简单，通常意味着无尽的对照试验和结果对比。
在从事制药行业的知乎用户黑泽眼中，这其中包含太多棘手问题：
怎么样考察一个药物的安全性呢？不毒死人？测试对象不会觉得不舒服？别忘了，这里测试对象可是病人，很多病人本来就会有各种不舒服的症状，如何确定这些症状是疾病本身的自然状态而不是药物引起的不良反应？
对于有效性来说，问题就更多了。如何确定有效性？病人完全康复？症状稍微有所好转？如果有些症状好转了，有些症状恶化了算什么？如果有的病人完全康复了，有的病人恶化了又算什么？如果病人一开始好转了，过了两个月之后恶化了，那评价疗效应该截取到那个时间点？另外，怎么算好转，怎么算恶化？”
在所有人都在焦急等待“人民的希望”和“神药”出现、都在与时间赛跑时，“安全性”与“疗效”却是急不来的。
在着眼于这次疫情的同时，我们或许还需要更好的完善药物研发的科学预判、部署体系，像李松教授说的，对如何更好的解决疫情防控有更好的认识。
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