重磅！替代NTRK融合广谱抗癌药拉罗替尼的二代靶向药Entrectinib获得FDA优先审批

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2018年11月，FDA批准了首个不区分癌症种类的广谱靶向药larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）用于治疗NTRK基因融合的患者，也就是说不管你是哪种类型的癌症，只要你有NTRK融合，就可以使用这款有效率高达81%的“治愈系”抗癌神药！

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去年刷爆朋友圈的广谱抗癌神药拉罗替尼，如今就要有替代品了！那就是罗氏制药的entrectinib，中文译名为恩曲替尼。

昨日，美国罗氏制药Genentech宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其公司广谱抗癌药多激酶抑制剂entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)）的新药申请（NDA）的优先审查指定。

适应症是作为对具有NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的选定成人和儿童患者，以及具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

对于NTRK融合阳性实体瘤，entrectinib适用于先前治疗后进展或未获得标准疗法患者的初始治疗。根据处方药使用者费用法，预计FDA将在2019年8月18日之前做出审批决定。

多项临床试验的综合数据促成FDA优先审查！

entrectinib新药的上市前临床试验共招募了15个国家和150个临床试验地点的患者。

NTRK融合阳性实体瘤数据

基于对II期STARTRK-2、I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001试验的综合分析的结果，其显示54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总反应率（ORR）为57.4％，中位反应持续时间（DOR）为10.4个月。此外，中位PFS（无进展生存期）为11.2个月，中位OS（总生存期）为20.9个月。

NTRK融合阳性实体瘤共包括具有超过19种组织病理学的10种肿瘤类型。肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、妇科癌症、神经内分泌肿瘤、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

entrectinib强力对抗脑转移！

综合分析的结果显示，在10种实体肿瘤类型中均得到应答，无论在基线时有和没有CNS转移的患者。颅内ORR（客观反应率）为54.5％，其中超过25%的患者达到完全缓解。

在几个亚组分析中，客观反应率是一致的，包括基线时有脑转移（50.0％，n = 12）与无脑转移（59.5％，n = 42）; 

NTRK基因融合类型-NTRK1（59.1％，n = 22），NTRK2（0％，n = 1）和NTRK3（58.1％，n = 31）。

ROS1阳性NSCLC数据

此外，STARTRK-2，STARTRK-1和ALKA-372-001的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC 患者中，entrectinib的ORR（客观反应率）为77.4％，中位反应持续时间（DOR）为24.6个月; 颅内客观反应率为55.0％。

54例NTRK融合阳性肿瘤患者的中位年龄为57.5岁，女性占患者的近60％。超过40％的患者接受了≥2或更多的治疗，37％的患者接受了未经治疗的癌症治疗。

II期STARTRK-2篮子试验

在国际、多中心、开放标签、正在进行的II期STARTRK-2篮试验（NCT02568267）中，研究人员正在招募300名患有实体肿瘤的患者，他们的肿瘤基因检测后需要NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性。主要终点是ORR；次要终点包括DOR，响应时间，临床受益率，颅内肿瘤反应，无进展生存期（PFS），中枢神经系统（CNS）PFS和总生存期（OS）。

I期STARTRK-1试验

多中心，开放标签，剂量递增，I期STARTRK-1试验（NCT02097810）评估了美国和韩国的使用NTRK1/2/3、ROS1或ALK阳性实体瘤患者的每日连续给药方案。

研究人员通过标准剂量递增评估了entrectinib的安全性和耐受性，并确定推荐的剂量的entrectinib为每日400 mg/m 2。

I期ALKA-372-001研究

多中心，开放标签，剂量递增，I期ALKA-372-001研究（NCT02097810）评估意大利患有TRK A/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者的间歇性和连续性entrectinib给药方案。

I/Ib期STARTRK-NG研究

该申请还基于I/Ib期STARTRK-NG研究的结果。I/Ib期剂量递增和剂量扩展STARTRK-NG研究正在研究entrectinib在没有治愈性一线治疗选择，复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿科和青少年患者中，对比有或没有TRK、ROS1或ALK融合的安全性和有效性。

STARTRK-NG试验的结果在2018年ASCO年会上公布，证明3名儿童和年轻成人靶向基因融合患有晚期，先前治疗过的CNS肿瘤：DCTN1-ALK炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），TFG-ROS1 IMT和EML4-NTRK3婴儿纤维肉瘤 - 对entrectinib有反应。根据这些数据，研究人员确定推荐的儿童、青少年和实体瘤患者的治疗剂量为，每日剂量为550 mg/m 2。

常见不良反应

关于安全性，使用entrectinib的不良事件（AEs）与先前研究中观察到的一致。最常报告的AE包括疲劳，便秘，味觉障碍，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐增加，关节痛，发热和肌痛。

进一步了解NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。

上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。

NTRK融合阳性癌症发生在NTRK1/ 2/3基因与其他基因融合时，导致TRK蛋白（TRKA / TRKB / TRKC）改变，可激活参与某些类型癌症增殖的信号通路。NTRK基因融合可以发生在各种肿瘤中，这意味着它们存在于任何类型的肿瘤中，而与起源位点无关。

NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享。larotrectinib（拉罗替尼）和Entrectinib（恩曲替尼）是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。

哪些患者可以使用Entrectinib（恩曲替尼）？

在一些罕见的癌症中，NTRK融合经常发生。这些包括婴儿纤维肉瘤，分泌型乳房癌等。这些罕见癌症通常会发现NTRK融合，这些患者可能会受益于larotrectinib（拉罗替尼）和Entrectinib（恩曲替尼）等广谱靶向药。

在实验中，入组的患者就超过19种组织病理学的10种肿瘤类型。肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、妇科癌症、神经内分泌肿瘤、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。

从FDA审批的适应症来看，只要是NTRK基因融合阳性的实体瘤患者，无论病灶起源于何部位，只要基因检测结果显示NTRK1、NTRK2和NTRK3任何一个为阳性，就可以用！另外，entrectinib还适用于ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。

如何知道自己是否适用Entrectinib？

唯一的方式就是选择权威的基因检测机构进行基因检测。一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。

全球顶尖的基因检测公司凯瑞思和Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测，国内一些权威的基因检测公司也都提供NTRK基因检测服务项目，想了解的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询（400-626-9916）。

美国专家赠言！

“Entrectinib代表了一种独特的癌症治疗方法，可以针对一系列难以治疗和罕见的NTRK融合阳性肿瘤，无论肿瘤其起源于哪个部位，或是治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，“医学博士Sandra Horning博士说，他是entrectinib的开发者，Genentech（罗氏）全球产品开发部门负责人。

“通过将全面的基因组分析与可行的靶向治疗相结合，如NTRK基因融合选用entrectinib，我们正在推进我们的个性化医疗目标，为每位患者找到合适的治疗方法。我们正在与FDA密切合作，尽快提供这种潜在的新选择。“ 

检测出NTRK基因融合的患者该怎么办？

①参加临床试验

Entrectinib用于治疗患有NTRK 1/2/3，ROS1或ALK基因重排（融合）的实体瘤患者的篮子研究（STARTRK-2）

根据肿瘤类型和基因融合将患者分配到不同的篮子。入组的癌症类型包括：乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、头颈肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、原发性脑肿瘤、肾细胞癌、肉瘤、唾液腺癌、成人实体肿瘤

入选标准：

• 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤的诊断，包括NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK基因重排

• 仅接受ALK或ROS1重排的NSCLC患者克唑替尼的治疗后脑转移进展的，排除使用其他ALK抑制剂治疗过的患者。

• 自治疗结束后至少超过14天，则允许先前放疗

• 东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态≤2，预期寿命至少为4周

• 足够的器官功能

• 能够吞咽完整的entrectinib

• 其他协议规定的标准

排除标准：

• 目前参与另一项治疗性临床试验

• 先前用过批准或研究的TRK、ROS1或ALK抑制剂治疗过的患者

• 其他先前癌症的历史可能会干扰安全性或疗效的确定

• 术后恢复不完全的患者

• 活动性胃肠疾病或其他吸收不良综合征

• 已知的间质性肺病，间质纤维化或酪氨酸激酶抑制剂诱发的肺炎病史

• 其他协议规定的标准

招募医院

香港玛嘉烈公主医院、香港伊利沙伯医院

美国梅奥诊所、麻省总医院

主要完成日期：2019年10月31日

研究完成日期：2020年10月31日

入组申请电话：400-626-9916

②服用拉罗替尼

2019年1月，拉罗替尼（Vitrakvi）在中国申报临床试验（IND），并获得正式受理。未来有望在中国上市。

 目前，NTRK基因融合的患者能够获得的药物只能是拉罗替尼，美国医生根据基因检测报告开处方，美国购药。

拉罗替尼

药品规格：目前可以提供25mg*60粒/每瓶

建议用量：官方建议用法每日口服两次，每次100毫克；建议由低剂量开始服用每日口服两次，每次50毫克。

 一位国内患者的处方及药品

国内第一位获得拉罗替尼的患者，基因检测显示NTRK1基因融合，美国医生根据病情开处方接受治疗，因此这款药并不是适合所有的癌症患者，先去看看自己的基因检测报告吧，看不懂的患者可以致电医学部（400-626-9916）请专业人士解读报告。

我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展科技给人类带来了新的希望。曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其分子靶向药物等新一代的治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。让我们一起见证这一天的来临！

https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-entrectinib-priority-review-for-ntrk-tumors-and-ros1-nsclc

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