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知否？奥希替尼耐药机制逐一告破！四大策略助力肺癌治疗！
携手全球肿瘤专家抗癌！
人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）给EGFR基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。经历近15年的临床实践探索与持续的新药研发，目前已问世的三代EGFR-TKIs类药物，主要包括：第一代吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼（中国自主研发的1.1类新药），第二代药物主要有阿法替尼和达克替尼，第三代药物奥希替尼也于2018年获批上市。
大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，耐药患者中约50%发生了EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变，同时具有中枢神经系统活性。相关研究表明，服用奥希替尼(AZD9291)的平均耐药期大约为11个月，那么，奥西替尼耐药后该如何应对呢？
首先，介绍一下第三代EGFR-TKIs——奥希替尼！
奥斯替尼|塔格瑞斯简介 | |
英文名称： | Osimertinib |
商品名： | 塔格瑞斯 | Tagrisso/Tagrix（俗称AZD9291） |
价格： | 51000元/盒，低保患者免费获赠，非低保连续服药满4个月后赠药8个月 |
靶点： | T790M |
适应症： | 主要用于治疗晚期非小细胞肺癌 |
副作用： | 副作用较轻微，主要是红疹、指甲变色和腹泻等 |
随着三代EGFR TKI奥希替尼在临床的广泛应用，探寻奥希替尼的耐药机制，从而精准克服耐药，已成为当下研究的热点。敲定EGFR T790M突变晚期NSCLC接受奥希替尼治疗的耐药机制后，再对症下药！
2018 年在德国慕尼黑举行了极具影响力的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，靶向治疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗模式，在ESMO大会上亦有众多研究报道，关于三代EGFR TKI奥希替尼耐药机制的报道更是引发了医学界的高度关注与认可。
奥希替尼耐药的原因是什么？
研究报道显示：奥希替尼耐药主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。
具体地说，无论奥希替尼一线或二线用药，耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，相关的后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。但是，T790M突变丢失（约42%-68%）是奥西替尼耐药的主要原因，提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。
有些患者同时存在不同耐药机制，最常见的包括EGFR C797S突变伴随MET基因扩增。其它的耐药机制包括但不局限于除C797S突变的其他EGFR获得性罕见突变以及EGFR，HER2，KRAS，PIK3CA基因扩增等。
奥西替尼耐药后处理方案有哪些？
【一】根据最新2019第二版NCCN指南，对于奥希替尼耐药后的治疗方案做出了如下推荐！
对于以下三类肺癌患者，
1.无症状进展；
2.有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；
3.有症状的全身性（颅外）孤立病灶。
NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼！
对于全身性多发病灶的肺癌患者，指南建议使用系统性治疗（全身化疗）。
奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案该怎么办？
阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此外，值得注意的是，不论PDL1表达如何，PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗，并不是很有效。
虽然NCCN指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但已有多个研究结果证实可用靶药来克服奥西替尼耐药，下面，一起来看！
【二】奥希替尼耐药后有新突变的靶药治疗策略有哪些？
1.MET扩增（比例约为20%）为奥希替尼最常见的耐药原因。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服。目前的MET靶药也较多，有克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC280、替泊替尼（Tepotinib）、Capmatinib等，所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。
2.继发耐药突变C797X突变（主要是为C797S类型），发生率15%左右。但治疗上需注意 是否单发还是与T790M共发，共发是顺式还是反式。对于单发C797S，一代TKI即可解决。但更常见的是共发，要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上，我们称之为顺式构型（cis）；位于相对面的染色体上，称之为反式构型（trans）。两种方式的治疗策略完全不同。
有研究案例显示：
针对顺式突变，治疗方式为奥希替尼联合贝伐单抗+布加替尼，三药联合可能起关键作用；
针对反式突变，治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药【易瑞沙（吉非替尼）联合奥希替尼治疗可能起到较好的疗效】。（通过基因检测可检出顺反式，如有基因检测等相关咨询，可直接点击下方在线咨询。）
针对C797S单突变（无T790M），有用1代EGFR靶药（吉非替尼）成功控制的案例。
3.HER2的继发扩增。有研究表明，采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。
4.RET融合，奥希替尼联合BLU-667治疗案例，表明该方案耐受性良好，患者肿瘤明显缩小，病情得到控制。
5.BRAF突变，研究表明，采用奥希替尼+康奈非尼（encorafenib）治疗方案可明显减少癌细胞增殖。
【三】无可用靶向药怎么办？
还有化疗及免疫治疗策略！奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS（无进展生存期）有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战EGFR靶药的方法也有一定的临床疗效！
化疗方案包括间插治疗（即化疗与靶药轮换治疗）和化疗后再挑战奥希替尼两种。另有研究表明，无可用靶向治疗的情况下，免疫治疗方案对PDL1高表达及抽烟者来说是获益人群。
写在最后
全球肿瘤医生网提醒大家：在服用奥西替尼耐药后，依然要保持积极心态配合治疗，奥希替尼的主要耐药突变包括C797S共突变、MET扩增，其余原因还有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此建议患者在奥希替尼出现耐药后，应积极进行基因检测，尽快制定下一步治疗方案。另外，对于未知原因或无靶药可用的患者，应转归化疗，化疗后亦可再尝试靶药。部分患者可选择免疫用药。
我们相信，在科研人员在奥希替尼耐药新机制的不断探索中，对应的治疗策略应运而生，为肺癌患者的生存获益作出了巨大保障！最后，为大家介绍两位国际上知名度很高的顶级肺癌专家！如有国际专家会诊需求，可直接与全球肿瘤医生网医学部预约，电话400-666-7998。
肺癌
Christopher Azzoli
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
ASCO临床实践指南委员会主席
Lennes, Inga，T
麻省总医院胸部肿瘤中心专家
擅长领域：肺癌、胸部肿瘤、食道癌、胸腺瘤
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