非空腹血脂指标的临床应用
非空腹血脂指标的临床应用
作者：田丰 王亚婷 刘玲
文章来源：中华心血管病杂志,2017,45(2)
血脂异常尤其是血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL－C)水平的升高是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发生和发展的必要条件，被认为是最重要的致病性危险因素。
因此，检测血脂对AS的诊断和治疗具有指导意义。由于检测空腹血脂的历史由来已久，加之以往各项大型研究结果认为空腹血脂与冠心病之间高度的相关性，人们(包括患者和医生)普遍接受空腹血脂测定，就医时检测空腹血脂已是一种约定俗成的方式。
目前，人们对非空腹血脂测定的必要性及其在临床工作中的应用了解有限，我们就这方面的进展进行简要综述。
空腹血脂检测早已被广泛应用于医学领域，它是指禁食8~12 h后检测的血浆脂质水平。基本检测项目包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、LDL－C、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL－C)。
由于血浆中的极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、乳糜微粒(中50%以上的成分是TG，因此，这两种脂蛋白被称为富含TG的脂蛋白。故血浆TG水平间接反映了血浆中VLDL和(或)乳糜微粒的多少。
早在1967年Fredrickson等提出的高脂血症的分类就是基于空腹TG的检测，此后临床应用Friedewald公式来计算LDL－C水平的方法也同样依赖于空腹血脂水平的检测。
而且，美国胆固醇教育计划成人治疗指南中关于冠心病防治、10年心血管事件的危险分层、LDL－C治疗靶目标的推荐都是基于空腹血脂水平。
然而，实际上人体大部分时间都是处于非空腹或餐后状态(进食后8 h内)，以往的空腹血脂指标不一定能准确地反映日常饮食餐后血脂与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系。
日常三餐之间的间隔通常少于8 h，两餐之间还可能有加餐(如下午茶和宵夜)。因此，在一天中的大部分时间里，人体处于非空腹状态。在常规血脂检测项目中，TG水平是进食后变化最显著的，而TC、LDL－C或HDL－C水平一般没有那么明显。
所以，非空腹TG水平对于人体餐后阶段的血脂变化更有代表性，其动态变化还可反映机体对富含TG脂蛋白的代谢清除能力。
目前国内外对于非空腹血脂检测尚无统一的定义，现有2种方法用于非空腹状态的血脂检测。一种方法是受试者在进食一定的高脂餐后，于餐后某几个固定时间点检测血脂指标。
该方法可动态观察一次性高脂餐后各项血脂指标在餐后多个时间点的动态变化，也能反映机体对高脂负荷的最大清除能力。然而，国内外高脂餐尚无统一的方案或配方，不能像糖耐量试验那样实现检测的标准化。
已知中国冠心病患者、高血压病患者和健康对照者在一次性高脂餐后TG升高反应的大小和时间存在显著差异：与健康对照者比较，高血压病和冠心病患者的非空腹TG水平及峰值时间显著延迟，这说明冠心病患者和有冠心病危险因素的个体存在不同程度的餐后TG代谢紊乱。
另外，高血压病患者的餐后4 h的TG水平明显低于冠心病患者，与非空腹TG曲线下面积呈现最强的相关性。这一结果不仅支持高血压病与冠心病患者的确存在脂肪耐受异常现象，而且提示餐后4 h的TG水平可作为反映非空腹TG变化的简易替代指标。
另一种餐后血脂检测方法不需要配制统一的高脂负荷餐，而是按照受试者日常习惯的饮食方式，在其一次进餐后的8~14 h内的随机时间点进行血脂检测。
多用于大规模的临床研究，大多是根据每一位受试者的就医时间和方便性，仅随机测定一个时间点的血脂水平，目的是前瞻性观察大样本人群非空腹血脂与心血管病的关系。
有美国学者曾将距离上次进餐时间超过8 h(空腹状态)与在8 h内(非空腹状态)的TG水平对女性心血管疾病的关系做过比较，在随访11.4年后发现，在排除了年龄、血压、吸烟、激素治疗的影响后，空腹与非空腹TG水平均与心血管事件明显相关；
但在进一步排除TC、HDL－C水平、糖尿病、体重指数等指标的影响之后，空腹TG水平与心血管事件的相关性明显减弱，而非空腹TG水平仍保持与心血管事件的高度相关性，其中餐后2~4 h的TG水平与心血管事件的相关性最强。
哥本哈根城市心脏研究纳入7 581名健康女性和6 391名健康男性检测其餐后TG水平，证实了非空腹TG浓度升高是心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性卒中和全因死亡的独立危险因素。
这些结果有力地支持了"餐后阶段是致动脉粥样硬化的关键时期"这一假说。值得注意的是，餐后升高的TG水平仅间接地反映了循环中富含TG的脂蛋白及其代谢产物残粒脂蛋白的数量，真正具有致动脉粥样硬化作用的成分是餐后时间内血浆中增多的残粒脂蛋白胆固醇，已知餐后的TG水平与餐后的残粒脂蛋白胆固醇水平呈高度的正相关性。
空腹高TG血症常与低HDL－C水平并存，导致难以判定二者与冠心病的关系。而非空腹TG水平升高同样也伴随着HDL－C水平的轻度下降。
所幸近年来以孟德尔独立分配定律为基础，利用基因－疾病的因果链模拟暴露因素对疾病作用的研究观察了不同基因终生暴露后冠心病的发病率，最终证实了基因异常所致终生HDL－C水平降低对冠心病的风险没有影响，而升高的非空腹残粒脂蛋白胆固醇水平是独立于低HDL－C水平的一项冠心病的独立危险因素。
与TG水平相比，LDL－C水平在餐后阶段的变化很小。美国全国健康和营养调查进行了4 299对空腹和非空腹胆固醇水平参与者的匹配，结果显示：非空腹测定的LDL－C水平升高和空腹测定LDL－C水平升高均与全因死亡和心血管死亡风险增加相关，二者在预测死亡率方面结果相似。
非空腹LDL－C水平更能反映人的日常血脂状态，因此具有更大的临床意义。在非空腹情况下测量血脂不但不会丢失任何预后预测价值，还将大大方便医生和患者。所以，是否禁食并不影响LDL－C水平升高对全因死亡风险的预测。
正是基于上述研究的结论，2013年美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)降低动脉粥样硬化性心血管风险成人胆固醇治疗指南提出了"空腹状态下检测血脂"是优先推荐而并非强制性推荐的观点。
但由于当时会议制定的指南使人们目光都聚焦于提出的"取消LDL－C治疗靶目标"这一治疗观点，所以有关"临床应用中不再强制使用空腹血脂指标"的推荐并未受到大家的广泛关注。
然而针对实际工作中的不同临床问题，临床医生可能不必再依赖于检测空腹血脂的传统方法。检测非空腹血脂可方便患者在非固定时间及环境下均能及时接受抽血并化验相关血脂指标。
一方面极大地减轻患者的就医压力和因焦虑饥饿导致的应激状态；另一方面也可以使医生不必过多关注患者是否会听从"空腹检验血脂"的医嘱。这些优势可在一定程度上减轻患者与医生的心理、生理和经济负担。
由于缺乏中国人非空腹血脂临床研究的数据，我国还没有启动制定非空腹血脂异常的标准，检测患者非空腹血脂的理念也亟待向临床医生推广。在丹麦，目前已经开始推广并实施检测患者非空腹状态下血脂的临床工作。
其他欧美国家也推出了相应的指南指导临床医生的工作。但即便是在欧美发达国家的临床医生，尚需一定的时间和经验积累才能真正实现依据患者非空腹血脂指标熟练地进行疾病的诊断和治疗。
因此，针对我国临床医生日常遇到的各种实际问题，分别阐述究竟是应该在空腹还是非空腹状态下检测血脂。
问题1-6详见下文
综上所述，临床医生应该根据临床实践中遇到的实际问题来决定是检测空腹血脂还是非空腹血脂。
与空腹血脂指标相比，非空腹血脂水平同样具有预测心血管疾病风险的价值，而且对患者能够快速、直接地进行抽血检测，节省了再次就诊检测空腹血脂的经费与时间，因此更为便利、经济。
随着检测非空腹血脂这一观念在心血管疾病和有关疾病诊治中的普及，中国医生有望在不久的将来能够根据本国非空腹血脂的指南来解决临床中遇到的问题。
1
问题
如何为初诊患者的一级预防进行风险评估？ 2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南明确了4类他汀获益人群，包括：
(1)临床存在动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)者；
(2)原发性LDL－C升高≥4.9 mmol/L(190 mg/dl)者；
(3)临床无ASCVD的糖尿病患者，年龄40~75岁，LDL－C 1.8~4.9 mmol/L(70~189 mg/dl)者；
(4)临床无ASCVD或糖尿病，LDL－C 1.8~4.9 mmol/L (70~189 mg/dl)，且10年ASCVD风险≥7.5%。
除了前3类人群具有明确的指征之外，第4类人群需要用10年心血管疾病风险评估模型进行风险评估。评估基础风险是决定哪些个体将从降胆固醇治疗获益的第一步。
现行的各种风险评估体系仅纳入了TC和HDL－C水平。这两者在空腹与非空腹状态的变化并不大。
最近一项队列研究显示，空腹与非空腹LDL－C水平具有相似的预测价值，非空腹血脂测定升高的LDL－C水平同样可以预示心血管死亡和全因死亡风险的增加。因此，单纯就风险评估而言，空腹或非空腹血脂指标都能满足临床需要。
2
问题
怎样筛选或追踪基因异常所致血脂紊乱或早发性ASCVD患者？家族性高胆固醇血症是早发性ASCVD的重要危险因素。
早发性ASCVD被定义为一级男性亲属在55岁前、女性在65岁前发生ASCVD，而空腹LDL－C≥4.9 mmol/L是其最常见的血脂异常。以往认为，如果患者符合以上情况之一，则优先检测空腹血脂。
目前有观点认为当非空腹非－HDL－C≥5.7 mmol/L时，也提示可能存在基因异常所致高脂血症，但是，仍然需要进一步检测空腹血脂以确诊疾病，包括分析继发性病因。
3
问题
如何诊断代谢综合征？尽早诊断有助于增强患者对潜在风险的认知，督促其通过健康的生活方式干预来降低疾病风险，包括健康饮食、运动、控制体重等在内的措施对改善代谢非常有效。但如果患者不是空腹状态下采集血样送检，将会对确立诊断造成一定的困难。
存在这种情况的时候需要通过检测患者腰围、血压和非空腹抽血化验来确诊，若患者存在：非空腹高TG血症[TG≥2.3 mmol/L(200 mg/dl)]、HDL－C<1.0 mmol/L(男)或1.3 mmol/L(女)、糖化血红蛋白>5.6%，也可以诊断为代谢综合征，无需患者复诊再做空腹血脂化验。
这样能够使诊断延误的时间最小化，加快患者改变生活方式干预的实施。
4
问题
如何评估复诊患者的残余风险？LDL－C每降低1 mmol/L，即可降低约20%的心血管疾病相对风险。从这一角度而言，疗效是通过监测空腹血脂的变化来体现的。
因为高效他汀有助于削弱冠状动脉粥样硬化的进展，而对他汀的低反应可能导致动脉粥样硬化的加速进展。在二级预防中，选择一个有理想治疗反应的他汀与长期坚持药物治疗都极为重要。
因此，在二级预防的人群中反复监测空腹血脂是有意义的。但是，对于一些接受药物治疗的复诊患者已无法获悉其治疗前的基础LDL－C水平，而且，在强化他汀治疗后，患者的LDL－C往往已低于2.6 mmol/L。
在英国NICE指南中不再推荐LDL－C的治疗靶目标，而是推荐以非空腹的非－HDL－C来评估疗效，要求至少降低40%。因此，在评估复诊患者的残余风险时，优先推荐检测空腹血脂指标。
5
问题
如何评估患者罹患胰腺炎的风险？胰腺炎患者应检测空腹血脂以了解是否存在高TG血症(TG≥5.6 mmol/L)。在开始治疗后，应复查空腹血脂以确保胰腺炎不再复发。
在普通人群中筛选高TG血症所致胰腺炎高危患者既不明智也无目的性。但有一部分人可能因此获益，包括：
(1)因艾滋病而接受高效抗逆转录病毒治疗的患者；
(2)长期服用明显升高TG水平的药物，如长效高剂量类固醇、视黄酸衍生物；
(3)有腹型肥胖或血脂异常家族史者在启动口服避孕药或激素替代治疗之前；
(4)已知存在血脂异常或血脂异常家族史的女性在计划妊娠之前等。
最严重的高TG血症常见于具有基因易患性的个体，一旦合并不健康饮食、服用了升TG药物、存在升高TG的疾病或某种代谢综合征时将表现突出。因此，在评估患者罹患胰腺炎的风险时，优先检测空腹血脂，且空腹时TG≥5.6 mmol/L即为高风险。
6
问题
是否可以检测非空腹血脂来诊断高TG血症？最近，AHA发表声明，通过非空腹TG≥3.3 mmol/L可识别出高TG血症。对于空腹TG正常(TG<1.7 mmol/L)的个体而言，一份低脂早餐(<5 g脂肪)导致的餐后TG升高不会超过20%，因此这类个体的餐后TG水平不会超过2.3 mmol/L。
还有证据显示非空腹TG≤2.0 mmol/L是合理的，这种情况下没有必要随访空腹TG，但并不影响通过干预患者的生活方式来预防ASCVD。相反，如果非空腹TG≥2.3 mmol/L的话，在2~4周内随访空腹血脂水平将有益于患者。
值得注意的是，一旦非空腹TG>11.3 mmol/L，说明存在极其严重的高TG血症与高度的高脂性胰腺炎风险，需及时采取措施治疗。
综上所述，临床医生应该根据临床实践中遇到的实际问题来决定是检测空腹血脂还是非空腹血脂。
与空腹血脂指标相比，非空腹血脂水平同样具有预测心血管疾病风险的价值，而且对患者能够快速、直接地进行抽血检测，节省了再次就诊检测空腹血脂的经费与时间，因此更为便利、经济。
随着检测非空腹血脂这一观念在心血管疾病和有关疾病诊治中的普及，中国医生有望在不久的将来能够根据本国非空腹血脂的指南来解决临床中遇到的问题。
参考文献【略】
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