急性心力衰竭的诊断与管理
急性心衰常危及生命，是心内科常见的危急重症，需要紧急治疗。其定义为心功能不全的症状和体征急骤发作。临床上，无论既往有无心脏病病史均可发生急性心衰。心功能不全的原因可以是收缩功能不全或是舒张功能不全，也可以是心律失常、心脏前负荷或后负荷过重。
临床所见的急性心衰大多是慢性心衰急性失代偿所引起，仅少部分为新发生的急性心衰。冠心病是急性心衰的主要病因，占60%~70%，尤其是在老年人当中。年轻患者中，急性心衰的常见病因是扩张性心肌病、心律失常、先天性瓣膜病和心肌炎。
病因和诱因
各种原因引起心脏在短时间内出现心排血量急剧下降可引发急性心衰，常见的原因包括急性弥漫性心肌损害、急性血流排除障碍、急性心脏容量负荷加重与急性心室舒张受限。急性心衰的常见病因：
❖ 慢性心衰失代偿
❖ 急性冠脉综合征
❖ 高血压危象
❖ 严重心律失常
❖ 瓣膜反流
❖ 严重主动脉狭窄
❖ 重症心肌炎
❖ 心脏压塞
❖ 主动脉夹层
❖ 产后心肌病
❖ 非血管因素
--药物治疗不当
--容量负荷过重
--感染，尤其是肺部感染
--严重脑损伤
--大手术后
--肾功能减退
--哮喘
--药物滥用
❖ 高心排状态
--脓毒症
--贫血
--甲状腺毒症
--分流综合征
诊断与分级
1.症状与体征
当急性心衰患者处于低灌注状态，可表现为四肢湿冷、尿量减少、神志模糊、脉压下降；而当患者处于充血状态时，则表现为颈静脉扩张，肺部湿罗音、呼吸困难，肝肿大、肝颈回流征阳性，纳差、腹胀腹水及双下肢浮肿。
2.辅助检查
即使根据症状及体征可做出心衰的诊断，但临床仍需进行相关的辅助检查，以证实诊断，并判断患者病情严重程度。检查项目包括胸片、心电图、急诊UCG、NP水平检测。
（1）胸片
主要观察患者是否存在肺静脉淤血、肺间质或肺泡淤血，心脏扩大是AHF最特异性的表现，卧位胸片诊断价值有限，而坐位胸片更利于观察有无胸腔积液，诊断价值较高。
（2）心电图
AHF心电图极少是正常的，有助于识别基础心脏病或诱发因素。
（3）急诊UCG
血流动力学不稳定（如心源性休克）患者和心脏结构或功能异常（如机械性并发症、急性瓣膜关闭不全、主动脉夹层）的患者须做急诊UCG。
（4）BNP、NT-proBNP检测
所有急性呼吸困难或疑似AHF患者均应检测NP水平，包括BNP、NT-proBNP、MR-proANP，有助于排除非心源性病因。当BNP<100pg/ml，NT-proBNP<300pg/ml，MR-proANP<120pg/ml时，可排除AHF。
但需要注意的是，终末期心衰、短暂的肺水肿或急性右心室患者，BNP、NT-proBNP的水平可能比预计的更低。
3.分级
（1）Killip分级
主要用于急性心肌梗死患者，根据临床和血流动力学来分级。包括I级（没有心力衰竭）、II级（轻至中度心衰）、III级（重度心力衰竭，肺啰音范围大于两肺50%加急性肺水肿）和IV级（心源性休克，低血压及外周血管收缩表现）。
（2）临床严重程度分级
根据患者的灌注情况和肺部啰音情况可分为四级，即I级（A组）温暖、干燥；II级（B级）为温暖、湿润；III级（L组）为冷而干燥；IV级（C组）为冷而湿，此方法一直用于评估心肌病的预后，适合于门诊及住院的心力衰竭患者。
目前国内临床常用的方法为Killip分级，因为比较简单。后一种方法便于记忆，但两种方法都利于指导临床治疗，值得推广。
急性心衰的治疗
1.初始管理流程
对急性心衰患者的初始管理可参考以下流程：
2.常规药物治疗
（1）利尿剂的应用
容量负荷过重患者应使用袢利尿剂，起始剂量须结合患者既往应用剂量；容量负荷过重同时伴有低灌注、低血压患者，在袢利尿剂治疗的基础上，可考虑加用小剂量多巴胺，改善利尿效果，保护肾功能。
使用时，应注意监测尿量、体重、充血症状以及电解质和肾功能，及时调整剂量，避免低血压、容量负荷不足或肾功能恶化。
（2）血管扩张剂的应用
收缩压≥90mmHg、心脏负荷过重患者，在利尿剂的基础上可行静脉血管扩张治疗，但应坚持用药个体化原则，同时需要监测患者血压。
（3）正性肌力药物的应用
低心排出量患者在利尿剂的基础上，推荐使用正性肌力药物。需要注意的是，正性肌力药物短期应用不改善远期预后，对于用药后症状仍不缓解的AHF可使用正性肌力药物。
①洋地黄：具有正性肌力作用、负性频率作用、心脏电生理作用及神经内分泌作用等，在心衰治疗中的作用不可忽视。虽然有研究对洋地黄的效果提出质疑，但目前仍没有治疗效果优于洋地黄的药物。心衰治疗应坚持个体化、精准化原则，而且难以进行统一标准下的大规模流行病学研究。洋地黄类药物应用需以最适宜的剂量达到最大的治疗效果。肾功能不全、老年患者、甲减、冠心病、心肌炎、心肌病、肺心病等情况应减量，低钾患者应慎用。
②多巴胺：应采用静滴方式。因不同患者对此类药物反应的个体差异较大，所以应从小剂量用药起始，逐渐增加剂量，但只作短期应用。多巴酚丁胺在短期内也可缓解症状。正在应用β受体阻滞剂者不推荐使用。
③多巴酚丁胺：主要通过激活β1受体增强心肌收缩力，提高心输出量，但部分患者可因其激活β2受体扩张外周血管而导致低血压。
④米力农：可增强心肌收缩力，改善心室舒张功能与血流动力学，降低心脏前后负荷与肺动脉压，不增加心肌耗氧量。对于长期使用β受体阻滞剂而不适合应用多巴胺类药物的慢性心衰急性失代偿患者，米力农是合理的选择。
⑤去甲肾上腺素：属于内源性儿茶酚胺，同时激活β和α肾上腺素能受体，可增加心肌收缩力和心率并收缩外周血管。
⑥左西孟旦：一种钙增敏剂，其正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激，可改善急性心衰患者临床症状，改善预后作用不劣于多巴酚丁胺，可显著降低BNP水平。
3.非药物治疗
药物治疗不能完全缓解AHF患者的症状，对适宜辅助装置治疗的患者应考虑非药物治疗，包括主动脉内球囊反搏（IABP）、肾替代治疗等。
IABP可有效改善心肌灌注，降低心肌耗氧量，其适应证为AMI或严重心肌缺血并发心源性休克，且不能由药物纠正、伴血流动力学障碍的严重冠心病、心肌缺血或急性重症心肌炎伴顽固性肺水肿、心脏移植的过渡治疗等。
肾替代治疗：适用于利尿剂抵抗、严重高血钾（K+>6.5mmol/L）、严重酸中毒（Ph<7.2）、血尿素氮>25mmol/L及血肌酐>300mmol/L的患者，但不作为AHF的一线治疗。
机械通气：适用于心跳呼吸骤停进行心肺复苏的患者及合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭患者。机械通气方式分为无创呼吸机械通气、气管插管和人工机械通气。前者适用于常规吸氧和药物治疗后仍不能纠正的肺水肿合并呼吸衰竭患者（Ⅱa类，B级）；后者适用于严重呼吸衰竭、慢性呼吸性和代谢性酸中毒并影响意识状态的患者。
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急性心力衰竭（AHF）是常见急症，常危及生命，必须快速诊断和紧急抢救治疗。
中国医师协会急诊分会组织相关专家复习国内外相关学术文献，反复讨论，形成《中国急性心力衰竭急诊临床实践指南（2017）》，期望能更好的指导急诊医师对AHF诊治的临床实践。
以下主要为该指南中关于AHF的治疗部分内容。
治疗目标与治疗原则
➤AHF的治疗目标依据心力衰竭的不同阶段而采取不同的策略［I C］。
AHF治疗目标依据心力衰竭的不同阶段而不同，早期急诊抢救阶段以迅速稳定血流动力学状态、纠正低氧、改善症状、维护重要脏器灌注和功能、预防血栓栓塞为主要治疗目标；后续阶段应进一步明确心力衰竭的病因和诱因给予相应处理、控制症状和淤血，并优化血压，制定随访计划，改善远期预后。
AHF治疗原则为减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩与舒张功能、积极去除诱因以及治疗原发病变。
AHF危及生命，对疑诊AHF的患者，在完善检查的同时即应开始药物和非药物治疗。
一般处理
无创性多功能心电监测，建立静脉通路等。允许患者采取最舒适的体位，通常为端坐位，两下肢下垂，保持此体位10～20min后，可使肺血容量降低约25％（单纯坐位而下肢不下垂收益不大）。
氧疗与通气支持
➤氧疗适用于呼吸困难明显伴低氧血症（SaO2＜90％或PO2＜60mmHg）的患者［I C］。
➤当常规氧疗方法（鼻导管和面罩）效果不满意时，应尽早使用无创正压通气（NIPPV）［I B］。
➤经积极治疗后病情仍继续恶化、或者不能耐受NIPPV或是存在NIPPV治疗禁忌证者，应气管插管，行有创机械通气［I C］。
常规氧疗方法包括：①鼻导管吸氧：是常用的给氧方法，适用于轻中度缺氧者，氧流量从1～2 L/min起始，根据动脉血气结果可增加到4～6 L/min；②面罩吸氧：适用于伴呼吸性碱中毒的患者。
呼吸频率＞25 次/min，SpO2＜90％的患者在有条件的情况下应尽早使用无创正压通气（NIPPV）。NIPPV有两种方式包括CPAP和BiPAP（双水平气道正压），孰优孰劣，尚待进一步研究，不过，对于有二氧化碳潴留者，应首先考虑BiPAP模式。
经积极治疗后病情仍继续恶化（意识障碍，呼吸节律异常，或呼吸频率＜8 次/min，自主呼吸微弱或消失，PaCO2进行性升高者）、不能耐受NIPPV或是存在NIPPV治疗禁忌证者，应气管插管，行有创机械通气（IPPV）。
此外，对于有NIPPV适应证而又不能良好耐受NIPPV的患者可应用高流量鼻导管给氧（NHFO）。NHFO是通过无需密封的鼻塞导管，持续提供超过吸气峰流速的高流量的加温（37°C）加湿（44 mg/L，100％相对湿度）的空氧混合气体。
对于非低氧血症的AHF患者，可不常规给氧。
心源性休克救治
➤对于所有疑似心源性休克的患者，尽早行超声心动图检查［I C］。
➤对于ACS并发心源性休克的患者，建议尽早（在入院2h内）行冠脉造影，以期对冠脉行血运重建［I C］。
➤无临床征象提示容量负荷增多的情况下，首先在15～30 min内给予生理盐水或平衡盐溶液200ML［I C］。
➤静脉使用正性肌力药物限于心输出量严重降低导致组织器官低灌注的患者［IIb C］。
➤存在持续组织低灌注，需要使用血管收缩药物维持收缩压者，首选去甲肾上腺素［IIb B］，并最好监测动脉内血压［IIa C］。
➤对于心源性休克的治疗，不常规使用主动脉内球囊反搏（IABP）［III B］。
➤根据患者的年龄、合并症和神经功能情况，可考虑使用短期机械循环支持以治疗难治性心源性休克［IIb C］。
心源性休克时，心脏泵功能及外周循环功能障碍并存，此时补液应严格掌握补液量及补液速度，最好在血流动力学监测下指导补液。若肺毛细血管楔压（PCWP）和CVP等提示血容量不足且有相应临床表现时，可选用晶体液如生理盐水或平衡液适当补充血容量；无临床征象提示容量负荷增多的情况下，首先在15～30 min内给予生理盐水或平衡盐溶液200 ml。进行容量负荷试验时，心输出量增加至少10％～15％提示患者对输液有反应。
（见下文详述）
应用了正性肌力药物仍然存在低血压的心源性休克患者，可给予去甲肾上腺素增加血压和重要器官灌注，然而这可能将以增加左室后负荷为代价。
主动脉内球囊反搏（IABP）的常规适应证包括外科手术解决急性机械问题（如室间隔穿孔和急性二尖瓣反流）前、重症急性心肌炎、急性心肌缺血或心肌梗死患者在PCI或手术血运重建之前、之中和之后，用以循环支持。目前无证据表明在其他原因所致的心源性休克患者中IABP可以改善预后，不推荐常规使用IABP治疗心源性休克。
根据患者的年龄、合并症和神经功能情况，可考虑使用短期机械循环支持以治疗难治性心源性休克。临床研究表明，体外模式人工肺氧合器（ECMO）可以部分或全部代替心肺功能，短期应用可改善预后。
急性可逆病因和诱因
➤早期识别并处理AHF的急性病因或者诱因，可以避免心功能的进一步恶化［I C］。
STEMI或NSTEMI的AHF患者应积极进行再灌注治疗；高血压急症所致的AHF应尽早应用血管扩张剂积极控制血压；因快速型心律失常或严重的缓慢型心律失常所致AHF应通过药物或电转复、临时起搏等纠正心律失常，对于急性心脏机械并发症所致AHF应急诊给予机械循环支持，而急性肺血栓栓塞合并AHF者应给予药物溶栓、介入或外科取栓治疗。
药物治疗
➤AHF的药物治疗主要基于其病理生理学特征或临床分型［IC］。
关于利尿剂：
➤有容量超负荷证据的AHF患者应在初始治疗中采用静脉利尿剂［I B］。
➤有低灌注表现的AHF患者，在达到足够的灌注前，应避免用利尿剂［I B］。
➤袢利尿剂（如呋塞米、布美他尼和托拉塞米）作为治疗AHF的一线药物［I C］。
➤应注意由于过度利尿可能发生的低血容量、休克与电解质紊乱如低钾血症等［I C］。
关于血管扩张剂：
➤血管扩张剂通过降低静脉张力（优化前负荷）和动脉张力（降低后负荷），治疗伴有高血压的AHF特别有效［IIa B］。
➤SBP＜90 mmHg或有症状性低血压的患者应避免使用血管扩张剂［IIa B］。
➤血管扩张剂通常选择静脉用药，应谨慎控制剂量以免过度降压，过度降压与预后不良相关［IIa B］。
➤有明显二尖瓣或主动脉瓣狭窄的患者，血管扩张剂应慎用［IIa C］。
关于正性肌力药物：
➤静脉使用正性肌力药物限用于心输出量严重降低导致组织器官低灌注的患者［IIbC］。
其他：
➤不推荐常规使用吗啡。对烦躁不安又除外持续低血压、意识障碍、严重慢性阻塞性肺疾病的患者，可小剂量缓慢静脉注射，同时注意个体化［IIb B］。
➤先前未接受抗凝治疗或无抗凝禁忌证的患者，应用低分子肝素（LMWH），以降低深静脉血栓（DVT）和肺血栓栓塞危险［I A］。
➤控制房颤心室率，洋地黄和（或）β受体阻滞剂是一线选择［I A］；若无效或存在禁忌证，可用胺碘酮［IIa B］。
➤AHF患者发生持续的心肌缺血或心动过速，可考虑谨慎地静脉使用美托洛尔或艾司洛尔［IIa C］。
图2 不同临床分型的AHF患者的治疗策略流程图
高血压导致速发型肺水肿的患者需要积极的扩血管、降压治疗。对于血压正常的容量超负荷患者，最佳的治疗方案是利尿剂联合血管扩张剂。低血压的血管内容量超负荷患者无法耐受血管扩张剂，单用利尿剂或利尿剂联合正性肌力药物可能有效。正性肌力药不适用于LVEF保留的心力衰竭患者。
无论病因为何，有容量超负荷证据的AHF患者均应在初始治疗中采用静脉利尿剂。但对于有低灌注表现的AHF患者，在达到足够的灌注前，应避免用利尿剂。
袢利尿剂（如呋塞米、布美他尼和托拉塞米）作为治疗AHF的一线药物，AHF时多首选静脉注射，呋塞米静脉注射后5 min出现利尿效果，30～60 min达到高峰，作用持续约2h。一般首剂量为20～40 mg，对正在使用呋塞米或有大量水钠潴留或高血压或肾功能不全的患者，首剂量可加倍。单次给药和持续输注在有效性及安全性终点上均无显著差异。也可以用布美他尼（丁尿胺）1～2mg、或依他尼酸25～100 mg、或托拉塞米5～10 mg静脉注射。
利尿剂剂量应个体化，并根据疗效和患者状态逐步调整。长期使用袢利尿剂的患者在紧急情况下可能需要更高剂量；静脉给药剂量应等于或者大于（如2.5倍）口服维持剂量，然后根据治疗反应进行调整。
托伐普坦具有排水不排钠的特点，能减轻容量负荷加重诱发的呼吸困难和水肿，并使低钠血症患者的血钠正常化，特别适用于心力衰竭合并低钠血症的患者。
①硝酸甘油与硝酸异山梨酯
硝酸盐类尤其是适用于ACS伴心衰的患者。硝酸甘油静脉给药，一般采用微量泵输注，从10～20 μg/min开始，以后每5 min递增5～10 μg/min，直至心力衰竭的症状缓解或收缩压降至100 mmHg左右；硝酸异山梨酯静脉滴注剂量1 mg/h，根据症状体征可以增加到不超过10mg/h。
病情稳定后逐步减量至停用，突然终止用药可能会出现反跳现象。硝酸酯类药物长期应用均可能产生耐药。收缩压＜90 mmHg或较基础血压降低＞30％、严重心动过缓（＜40 次/min）或心动过速（＞120 次/min）患者不宜使用硝酸酯类药物。
②硝普钠
适用于严重心衰、有高血压以及伴肺淤血或肺水肿患者。宜从小剂量10～20μg/min开始静脉滴注，以后酌情每5～10min递增5～10μg，直至症状缓解、血压由原水平下降30mmHg或血压降至100mmHg左右为止。
由于具有强的降压效应，用药过程中要密切监测血压，调整剂量；停药应逐渐减量，以免反跳。通常疗程不超过72h。长期用药可引起氰化物和硫氰酸盐中毒，合并肾功能不全患者尤其谨慎。
③重组人利钠肽——奈西立肽、新活素
该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂（如硝酸酯类）合用，还可与正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等）合用。
给药方法：1.5～2μg/kg负荷剂量缓慢静脉注射，继以0.01μg/（kg•min）持续静脉滴注；也可不用负荷剂量而直接静脉滴注，给药时间在3d以内。
④乌拉地尔
可降低心脏负荷和平均肺动脉压，改善心功能，对心率无明显影响。通常静脉注射12.5～25Mg，如血压无明显降低可重复注射，然后50～100Mg于100ML液体中静脉滴注维持，速度为0.4～2mg/min，根据血压调整速度。
传统的洋地黄类制剂已很少作为正性肌力药物用于AHF治疗。对于收缩功能障碍的ADHF患者，如果存在低血压，或在采取吸氧、利尿和可耐受血管扩张剂治疗的情况下仍有肺水肿，静脉给予正性肌力药物以缓解症状。使用静脉正性肌力药物时需要持续或频繁监测血压，并持续监测心律。
①儿茶酚胺类
多巴胺1～4 μg/（kg•min）时主要是多巴胺样激动剂作用，有轻度正性肌力和肾血管扩张作用；5～10 μg/（kg•min）时主要兴奋β受体，可增加心肌收缩力和心输出量；10～20 μg/（kg•min）时α受体激动效应占主导地位，使外周血管阻力增加。静脉内应用。可引起低氧血症，宜监测SaO2。
多巴酚丁胺常用于严重收缩性心力衰竭的治疗。用量与用法与多巴胺相似，一般在2～20 μg/（kg•min），但对急重症患者来讲，药物反应的个体差异较大，老年患者对多巴酚丁胺的反应显著下降。
正在应用β受体阻滞剂的患者不宜应用多巴胺和多巴酚丁胺。
②磷酸二酯酶抑制剂
常用药物有米力农、依诺昔酮等。米力农首剂25～75 μg/kg静脉注射（＞10 min），继以0.375～0.75 μg/（kg•min）滴注。常见不良反应有低血压和心律失常，有研究表明米力农可能增加心脏不良事件和病死率。
③新型钙增敏剂左西孟旦
左西孟旦宜在低心排血量或低灌注时尽早使用，负荷量12 μg/kg静脉注射（＞ 10min），继以0.1～0.2 μg/（kg•min）滴注，维持用药24h；如血压偏低患者，可不予负荷量，直接静脉滴注维持量24h。应用期间一旦出现快速心律失常应立即停药。
④洋地黄类制剂
主要适应证是房颤伴快速心室率（＞110 次/min）的AHF患者。可选用毛花甙丙（西地兰）0.2～0.4 mg缓慢静注；必要时2～4h后再给0.2～0.4 mg，直至心室率控制在80 次/min左右或24h总量达到1.0～1.4 mg。
使用洋地黄之前，应描记心电图确定心律，了解是否有AMI、心肌炎或低血钾等，AMI后24h内应尽量避免用洋地黄药物；单纯性二尖瓣狭窄合并急性肺水肿时，如为窦性心律不宜使用洋地黄制剂，因洋地黄能增加心肌收缩力，使右室排血量增加，加重肺水肿；但若二尖瓣狭窄合并二尖瓣关闭不全的肺水肿患者，可用洋地黄制剂。
目前没有证据表明吗啡能改善预后，不推荐常规使用。但对烦躁不安又除外持续低血压、意识障碍、严重慢性阻塞性肺疾病的患者，可小剂量缓慢静脉注射吗啡，也可皮下注射，同时需注意个体化。
心力衰竭患者血栓栓塞风险估计为每年1％～4.5％。住院的心力衰竭患者发生有症状的肺动脉栓塞的风险为非心力衰竭患者的2.15倍，发生有症状的深静脉血栓栓塞的风险为非心力衰竭患者的1.21倍，且由于临床表现不一，鉴别困难，心力衰竭患者发生肺动脉栓塞及深静脉血栓形成的风险可能较上述数值偏高。
房颤合并快速心室率的AHF患者，洋地黄和（或）β受体阻滞剂是控制心率的一线选择，若无效或存在禁忌证，可用胺碘酮。
目前尚无随机临床研究使用β受体阻滞剂治疗AHF改善急性期病情。
若AHF患者发生持续的心肌缺血或心动过速，可考虑谨慎地静脉使用美托洛尔或艾司洛尔。
EF降低的AHF，若未长期行β受体阻滞剂治疗，不宜在早期治疗阶段使用β阻滞剂；若是平时服用β受体阻滞剂者，除明显低血压或有明显灌注不足证据，β阻滞剂可根据耐受情况继续使用，部分研究表明，对于AHF住院的患者，停用β阻滞剂与住院病死率、短期病死率和短期再住院或死亡联合终点增高相关。
严重的容量超负荷和（或）需要正性肌力药物支持的患者，不能用β受体阻滞剂。
适用于伴有支气管痉挛的AHF患者。因其会增加心肌耗氧量，AMI和心肌缺血者不宜使用，老年人与肝肾功能不全者用量酌减。严重不良反应包括低血压与休克、甚至室性心律失常而猝死。目前临床已少用。
肾脏替代治疗
➤肾脏替代治疗AHF患者减轻容量负荷很有效，但不建议代替袢利尿剂作为AHF患者的一线治疗［IIa C］。
➤对于难治性容量负荷过重、或对液体复苏无效的少尿，建议进行肾脏替代治疗［IIb B］；
➤出现下列情况者建议进行肾脏替代治疗：严重高钾血症（K+≥6.5 mmol/L）、严重酸中毒（PH＜7.2）、血清尿素氮水平≥25mmol/L（≥150 mg/dL）和血肌酐≥300mmol/L（≥3.4mg/dL）的患者［IIa C］。
其他机械辅助装置
对于AHF经常规药物治疗无明显改善时，有条件的还可应用其他心室机械辅助装置技术如心室辅助泵（可置入式电动左心辅搏泵、全人工心脏）。
根据AHF的不同类型，可选择应用不同种类的心室辅助装置，在积极治疗基础心脏疾病的前提下，短期辅助心脏功能，也可作为心脏移植或心肺移植的过渡。
以上内容摘自：中国医师协会急诊医师分会,中国心胸血管麻醉学会急救与复苏分会.中国急性心力衰竭急诊临床实践指南（2017）.中华急诊医学杂志.2017.26(12):1347-1357.
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