脑干反射完全消失？先别慌，看看是不是这个原因
脑干反射消失常意味着患者进入到脑死亡状态，不过，有时看似脑干反射“完全”消失，实际上却并不是那样毫无转机，过早地做出脑死亡的结论而未注意到一些细节，也会影响公众对医务人员的信任。临床医生应当意识到，有些因素可能会与脑死亡相混淆，例如本文所介绍的阿米替林过量。
52岁男性，既往有抑郁病史和苯二氮䓬类药物依赖史，由于自杀意图服用了20片阿米替林，总共约500 mg，并出现了院外心脏骤停。CPR在医务人员抵达18分钟后开始，初始节律显示无脉性室性心动过速，两次电击后6分钟内患者恢复了自主循环，并被送往急诊。
到达急诊后，患者的格拉斯哥昏迷评分（GCS）为3分，瞳孔散大固定，无自主呼吸。测血压79/52 mmHg，心动过速，约95～100次/分。12导联心电图显示三环类抗抑郁药物过量的典型改变：QRS波增宽，S波模糊不清，长QT间隔，aVR导联没有P波和突出的R波。
入院当天，患者的头部CT扫描结果正常。针对患者的阿米替林过量问题，经治医生给予其活性炭治疗（通过鼻胃管给予，以减少肠道吸收），并且静脉注射碳酸氢钠，长QT间隔问题随之改善。
经治医生决定启动治疗性低体温以进行神经保护，目标温度为32～34℃，，随后在22小时后复温至36～37℃，低温治疗期间不给予镇静药物。
入院第2天，患者的脑干反射均未引出。此时，尚不明确患者的脑干反射消失问题是由于缺氧缺血性脑病所致，还是可以通过阿米替林过量来解释。当时，经治医生告知了家属患者当前严重缺血缺氧性脑病甚至脑死亡的可能性。
然而此后，患者的毒理学报告证实阿米替林的总血药浓度非常高，阿米替林水平为2.8μg/mL，去甲替林水平为0.63μg/mL。此外，虽然没有明确的硝基安定摄入史，但患者的硝基安定水平同样很高，为0.62μg/mL。
不过，尽管患者阿米替林的水平很高，但在住院期间，患者并没有出现痫性发作。虽然最初经治医生并未检测到脑干反射，但在入院第2天晚些时候，发现患者有咳嗽反射和迟钝的瞳孔反射。
此后，患者的神经系统反应继续恢复，自主呼吸和GCS评分均得到了改善。直到入院第6天，患者的神经功能已经完全恢复，后来患者被转至精神专科，对自杀意图问题进行进一步的干预。
三环类抗抑郁药过量是药物中毒最常见的原因之一。本文报道了阿米替林过量后出现了脑干反射完全消失的病例，据悉是目前类似报道的第4例。本例患者最初的临床表现提示缺血缺氧性脑病甚至脑死亡的可能性，不过幸运的是情况并非如此，随后患者的神经功能都得到了良好的恢复。
另一方面，有几例病例报道了三环类抗抑郁药过量后引起脑干功能“部分”丧失的情况。根据病例报道，头眼反射是最容易受到抑制的反射，并且在患者反射恢复期间，瞳孔反射首先恢复，然后是角膜反射，最终恢复的才是头眼反射。
阿米替林对蛋白质有高度亲和力，分布容积很广，这使得阿米替林的消除半衰期长达31～46小时。然而，过量摄入阿米替林引起的昏迷和危及生命的心血管事件，通常在摄入药物后数小时内出现。
根据以往的报道，阿米替林引起严重神经毒性，导致脑干反射完全丧失的剂量范围为500 mg到9 g不等，血药浓度范围则从1.35μg/mL到3.43μg/mL不等。患者的神经功能恢复则出现在服药后第2天至第4天；到了第5天至第7天，神经功能则基本完全恢复。
另外，临床医生应当小心CYP2D6酶缺乏的可能性，这可能导致血浆药物浓度持续升高和昏迷时间的延长。以往的一例报告便指出，由于患者有CYP2D6缺乏引起的代谢异常，在第6天时才开始出现神经学的恢复，并且在第12天完全恢复。在该报告中，患者的初始药物血浆浓度（1.57 μg/mLl）与上文的病例报道中描述的类似。
本病例中，患者的硝基安定血药浓度同样有所升高，不过目前尚无报告显示硝基安定可作为脑干反射消失的唯一原因。鉴于血液中阿米替林的毒性很强，硝基安定不太可能是导致本例患者出现这些神经系统体征的主要责任药物。不过，硝基安定具有一定的抗癫痫作用，这一点也一定程度上对本病例做出了解释。
总之，本病例再次确定了高剂量的阿米替林可导致脑干功能的完全丧失，并且强调了脑死亡判定的复杂之处。对于脑干反射消失的患者，切记回顾病史、注意细节，以防误诊。
编译自：Amit Kansal, Faheem Ahmed Khan, Muhammad Habibullah Rana. “Complete” loss of brain stem reflexes - not always brain death! Beware of amitriptyline overdose[J]. Crit Care Shock (2017) 20:17-20.
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精神科药物急性中毒：识别与处理 | 临床必备
尽管新型精神科药物的安全性较前已有显著提高，但急性中毒个案仍不鲜见。
日前，一项发表于Psychiatric Clinics of North America的综述针对精神科药物急性中毒的识别及处理展开了论述。
服用精神类药物的患者都有发生药物急性中毒的风险，精神科药物的副作用涉及很多方面，包括神经系统、心血管系统及其他多个器官系统。此外，此类药物与其他药物的相互作用还会产生更多的副作用。
2014年美国毒物控制中心协会（AAPCC）对药物中毒发生率的排名显示，镇静药、催眠药及抗精神病药的药物中毒发生率仅次于止痛药，排名第二，而抗抑郁药排名第三。
因此，精神科医师必须要掌握常见的药物中毒症状以及药物相关后遗症，并能够针对药物中毒对患者进行特定的精神检查，给予相应的治疗。
（点击可查看大图）
鉴于精神科药物的使用相当广泛，临床医师必须关注这些药物引起的不良反应。来自美国的调查显示，药物不良反应已成为第四大死亡原因。精神科药物较为严重的不良反应包括锥体外系反应（EPS）、恶性综合征（NMS）、5-HT综合征（SS）、心律失常及抗胆碱能毒性。
锥体外系反应（EPS）
抗精神病药的使用（或过量使用）可能导致EPS，与过度抑制基底神经节的多巴胺受体有关，或与胆碱能和多巴胺能活性的改变有关。EPS的临床表现包括急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森症、迟发性运动障碍（TD）等。
▶ 急性肌张力障碍常出现于开始服用精神类药物的数小时之内，表现为间歇无意识的抽搐运动，以及面部、颈部、背部、四肢的痉挛；
▶ 静坐不能常出现于开始服用精神类药物的数天之内，表现为活动的过度活跃及与之相关的不安感；
▶ 帕金森症常出现于开始服用抗精神病药的数月之内，表现为动作迟缓、面具脸、肌肉强直、静止性震颤；
▶ 迟发性运动障碍出现于开始服用精神类药物的数年之后，属于慢性运动障碍，表现为面部、四肢、躯干的不自主抽搐。
恶性综合征（NMS）
NMS是一种致命的药物不良反应，表现为多种症状，包括发热、肌肉强直、意识改变（AMS）、出汗、血压不稳、心动过速及动作迟缓等。NMS的发生机制尚不明确，发热及自主神经功能异常的症状可能与下丘脑多巴胺受体的抑制有关；强直、震颤、帕金森症的症状可能与黑质纹状体通路多巴胺受体的抑制有关。虽然NMS多见于强效精神抑制剂（如氟哌啶醇、氟哌利多）的使用，但任何精神药物都有发生NMS的风险。
NMS多发生于开始服用精神类药物的2周之内，也可能发生于数月、甚至数年之后。20世纪60年代首次对NMS的死亡率调查显示，NMS的死亡率超过70%，但早期识别和加强监护可将这一数字降低至20%以下。诊断NMS，需满足以下标准：
（Spencer Greene, et al. 2017）
5-HT中毒
5-HT中毒与5-HT1A和5-HT2A受体的过度活跃有关，通常是由增加5-HT能药物的使用剂量（包括超量使用）或同时服用多种5-HT能药物导致的。同时服用不同作用机制的药物更容易出现该不良反应，如一种5-HT再摄取抑制剂（SSRI）与一种促进5-HT释放的药物联用。
导致5-HT中毒的药物包括抗抑郁药（SSRIs、SNRIs、TCAs、MAOIs）、毒品（可卡因、麦角酸酰二乙氨[LSD]）、止痛药（曲马多、哌替啶）、右美沙芬、锂盐及圣约翰草。
临床采用Hunter标准识别5-羟色胺综合征（SS），Hunter标准要求患者具有5-HT能药物的用药史，并符合以下条件：
（Spencer Greene, et al. 2017）
▲ 鉴别：5-HT综合征 vs. 恶性综合征
与NMS和SS的表现类似，需要鉴别的疾病有：拟交感神经药物中毒、水杨酸药物中毒、甲状腺功能亢进、恶心高热、败血症、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。临床鉴别时需全面评估患者的病情。此外，NMS和SS之间也容易被混淆，一些特殊的病史和临床特征有助于将二者鉴别开来：
（Spencer Greene, et al. 2017）
抗胆碱能毒性
抗胆碱能中毒与外周及中枢毒蕈碱型乙酰胆碱受体受抑制有关，表现为意识状态改变（AMS，从昏睡到谵妄）、皮肤发热发干且潮红、瞳孔放大、体温升高、心动过速、血压升高、肠鸣音减弱、尿潴留。精神药物（TCAs、卡马西平及多种抗精神病药）和非精神类药物（苯海拉明、托特罗定）在治疗量或超量使用时均可能导致此中毒反应。此外，某些植物（如曼陀罗类）因其致幻作用被滥用时，也可能导致此中毒反应。
以下原则需注意：
抢救时
1. 识别并纠正危及生命的情况：
▶ 对于中枢神经系统受抑制的患者，气管插管可能是必要的；
▶ 对缺氧患者应辅助给氧；
▶ 对通气功能受损的患者应进行潮气末CO2浓度监测；
▶ 对于呼吸过缓的患者可考虑使用纳洛酮；
▶ 氟马西尼是一种苯二氮䓬类药物的逆转剂，因其治疗苯二氮䓬类药物依赖时具有较高的癫痫风险而“失宠”；但已有证据表明，氟马西尼治疗某些疾病时具有较好的安全性和有效性，如未知的摄入中毒、长期超量服用苯二氮䓬类药的中毒。
2. 对于精神类药物过量引起的低血压：
精神类药物过量引起低血压的原因是多方面，如收缩力受损、血管扩张、容量不足等，均可导致组织灌注不足。
▶ 无论是何种原因，液体复苏是首要治疗措施。
▶ 如果血压持续下降，推荐使用升压药；如果血压下降是继发于钠离子通道中毒（如TCA中毒），可考虑静脉给予碳酸氢钠，每5-10分钟予1-2mEq/kg。碳酸氢钠还可用于QRS增宽，QRS间期超过120毫秒。
3. 可经验性使用硫酸镁，以预防QT间期延长。
4. 纠正任何原因导致的低钙血症、低钾血症。
5. 监测所有中枢受抑制的患者的血糖，若存在低血糖，根据实际情况静脉注射50%葡萄糖注射液（20-50g）。
6. 纠正体温过低/过高。
抢救后
1. 一旦病情稳定，对患者进行全面彻底的评估，获取完整病史（如下表），此外，体格检查有助于判断是何种药物的中毒反应。
（Spencer Greene, et al. 2017）
2. 建议行心电图检查，QRS增宽、QT间期延长可能提示某些药物类型的中毒。此外，心电图的结果可指导接下来的用药选择。
3. 实验室检查有助于分析病因，除了一些基本检查项目（如全血细胞计数、基本的代谢分析、育龄妇女的妊娠检测等），还需检查血清对乙酰氨基酚和水杨酸的水平。对于有锂盐、丙戊酸、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、地高辛接触史的患者，更需进行血清水平的检查。尿液药物筛查（UDS）是一种尚存争议的检查，由于其较高的假阳性率，很多专家认为这种测试没有诊断意义。
4. 对于精神类药物过量导致的中毒反应，影像学检查一般是没有必要的，但对于怀疑有伴随损害的患者，应进行影像学检查，如下表：
（Spencer Greene, et al. 2017）
5. 胃肠道灌洗（GI decontamination，GID）曾一度被认为是治疗摄入中毒的主要方法，但现在已不再受欢迎。有证据显示，此法弊大于利。然而，若满足适应证，也可以考虑给予单剂量活性炭（SDAC）。
6. 对于药物过量导致的癫痫发作、SS、NMS、激越，应首选苯二氮䓬类药物。此药具有镇静作用，可提高癫痫发作的阈值，缓解焦虑及降低心血管事件的风险，以及抗精神病药所导致的静坐不能。
7. 某些精神类药物中毒具有特定的解毒药。水杨酸毒扁豆碱是一种胆碱酯酶抑制剂，可有效地逆转抗毒蕈碱剂中毒，但使用时应注意该药的禁忌证，如过敏、房室传导阻滞、严重哮喘、行动过缓等。最近有研究显示，毒扁豆碱治疗TCA过量导致的中毒反应具有较好的安全性和有效性。
其他解毒药还包括：左卡尼汀可用于丙戊酸中毒；赛庚啶可用于难治性5-HT中毒；溴隐亭可用于难治性NMS；丹曲林可用于恶性高热，由于本药没有中枢效应，因此用于治疗SS或NMS时不应单独使用。抗毒蕈碱剂（如苯托品、苯海拉明）可用于肌张力障碍。
8. 确保合理的营养也很重要，在补充电解质时，还应考虑使用硫胺素、叶酸、维生素B6、维生素B12补充剂。
9. 碱化尿液和/或血液透析也是可选择的治疗措施。任何剂量的锂均可经透析被消除；苯巴比妥可经碱化尿液和血液透析被消除；尽管丙戊酸在正常剂量或轻微超量的情况下无法被透析消除（由于丙戊酸的高蛋白结合性），但对于较严重的过量使用，游离浓度达到一定水平时也可使用血液透析疗法。
文献索引：Greene S, et al. Toxicologic Emergencies in Patients with Mental Illness: When Medications Are No Longer Your Friends. Psychiatr Clin North Am. 2017 Sep;40(3):519-532. doi: 10.1016/j.psc.2017.05.007. Epub 2017 Jun 29.
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