世界结核日谈结脑，为什么诊断结核性脑膜炎这么难？
1882年3月24日，德国医生罗伯特·科赫宣布发现结核杆菌，后来人们为了纪念这一抗击结核病的里程碑，将这一天定为世界防治结核病日。
从第一个世界防治结核病日至今，人类已经走过了23个年头，诊断和治疗技术的进步和广泛应用，挽救了成千上万生命，根据WHO的数据，仅本世纪的2000年至2016年，就成功避免了5300万人死亡[1]，医护工作者们可谓居功至伟。
对于神经科医生而言，最常遇到的结核病无疑是结核性脑膜炎。结核性脑膜炎（Tuberculous Meningitis，TBM）属于中枢神经系统结核病，大约占所有结核病例的1%。即使接受过治疗，结脑的死亡率仍然在10%～36.5%[2]，因此早期诊断和规范治疗十分重要，然而鉴别和诊断恰恰是结脑最大的难题。
临床上，结核性脑膜炎随着疾病轻重、阶段的不同，表现复杂多变，症状体征往往不典型，缺少特异性，又缺乏有效的检测手段和统一的标准，导致诊断仍然非常具有挑战性。甚至听闻有些地方，只要判断中枢神经系统感染，就抗结核、抗病毒、抗真菌等多管齐下，生怕漏诊。我们今天就来谈一谈结核性脑膜炎的诊断难题。
结核性脑膜炎的临床表现
结核性脑膜炎急性或者亚急性起病，一般来说，患者的症状体征随着病情发展加重逐渐出现。具体临床表现可包括[3]：
(1) 结核本身症状，如全身倦怠乏力、低热、消瘦、精神萎靡；
(2) 颅内压升高的症状，如头痛、恶心呕吐、视乳头水肿；
(3) 脑膜刺激征，如颈项强直、Kernig征阳性、Brudzinski征阳性；
(4) 脑神经损害的症状，单侧或双侧脑神经受累，展神经、动眼、滑车、面神经比较常见，表现为眼球活动障碍、复视、面瘫等；
(5) 脑实质损害的症状，如淡漠、谵妄等精神症状、意识障碍、癫痫甚至偏瘫，这可以由结核累及脑实质导致，也可以是结核性闭塞性动脉炎所致的梗死导致[3]。
结脑的临床表现复杂多变，缺少特异性，比如细菌感染的化脓性脑膜炎同样可以出现发热、头痛、脑膜刺激征，新型隐球菌脑膜炎也同样可以出现颅神经损害等。
结核性脑膜炎的脑脊液检查
结脑的实验室检查包括脑脊液检查和病原学检查，众所周知，典型的结核性脑膜炎脑脊液检查可以发现压力升高，细胞数升高（随病情变化从中性粒细胞为主过渡到淋巴细胞为主），蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）升高等现象。
然而，研究发现，约有1/3的结核性脑膜炎患者脑脊液压力不升高，甚至降低。在疾病的早期，上面提到的细胞数与其他生化指标也可能改变不明显，或者还未来得及改变[2]。
ADA水平有助于鉴别感染类型，但在细菌感染时，ADA水平也可以升高[4]。有研究发现，将ADA升高阈值定为10 U/L时，对结核性脑膜炎诊断的敏感性和特异性分别为79%和91%[5]。还有研究发现阈值设为4 U/L时，敏感性和特异性分别为大于93%和小于80%，阈值设为8 U/L时，敏感性和特异性分别为小于59%和大于96%[6]。
由此可见，当脑脊液ADA大于8 U/L时基本可以证实结脑的诊断，小于4 U/L时可以排除结脑诊断，但在4～8 U/L之间时，依然很难判断。
结核性脑膜炎的病原学检查
结核性脑膜炎的病原学检查包括直接染色镜检、结核杆菌培养、PCR、T-SPOT试验等，相关敏感性、特异性我们总结如下表[2]：
直接镜检敏感性太低，结核杆菌培养耗时太长，目前T-SPOT试验被广泛使用。然而T-SOPT敏感性、特异性均不高，只能用于辅助诊断。临床上T-SPOT试验出现假阳性、假阴性的结果也屡有报道，不能仅仅见到T-SPOT阳性就认定为结核性脑膜炎。
结核性脑膜炎的影像学检查
结核性脑膜炎在CT和MRI上最常出现的特征包括：脑积水（45%～75%）、颅底脑膜强化（34%～38%）、梗死（15%～30%）、结核瘤（5%～10%）[2, 7]。因此，当同时出现颅底脑膜强化和脑积水时，强烈提示结脑，但如果没有这些特征，也不能完全排除[2]。
图1 结核性脑膜炎的典型MRI表现，显示脑膜强化和侧脑室颞角扩张[8]
小结
结核性脑膜炎看似普通的常见病，诊断起来却往往是个难题。结脑的临床表现、实验室检查、影像学特点庞杂，与其他类型的感染性脑膜炎、脑膜癌病等鉴别起来实际上并不容易。由于目前技术所限，还缺乏统一的诊断标准和指南，临床医生可能还要继续基于以上各方面综合判断。
但医学飞速发展，近年又涌现出新的看似有前途的检测手段，如Xpert MTB/RIF，以其快速和准确已经被广泛推崇，或许在不远的将来结脑的诊断将不再是个难题。
参考文献：
[1] WHO, 2017年全球结核病报告.
[2] Wang, Y. and B. Xie, Progress on Diagnosis of Tuberculous Meningitis, in Computational Systems Biology: Methods and Protocols, T. Huang, T. Huang^Editors. 2018, Springer New York: New York, NY. p. 375-386.
[3] 张淑娟, 结核性脑膜炎诊疗概况. 中国当代医药, 2015(13): 第22-26页.
[4] Parra-Ruiz, J., et al., Rational application of adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid for the diagnosis of tuberculous meningitis. Infection, 2015. 43(5): p. 531-535.
[5] Xu, H.B., et al., Diagnostic value of adenosine deaminase in cerebrospinal fluid for tuberculous meningitis: a meta-analysis. International Journal of Tuberculosis & Lung Disease the Official Journal of the International union Against Tuberculosis & Lung Disease, 2010. 14(11): p. 1382-1387.
[6] Tuon, F.F., et al., Adenosine deaminase and tuberculous meningitis--a systematic review with meta-analysis. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2010. 42(3): p. 198.
[7] Özateş, M., et al., CT OF THE BRAIN IN TUBERCULOUS MENINGITIS. Acta Radiologica, 2015. 41(1): p. 13-17.
[8] Sumaira Nabi. CNS Tuberculosis: Neuroradiologic Manifestations. Medscape. June 22, 2016.
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什么是结核病？
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。
结核病的病因
结核病的病因就是结核分枝杆菌，是由德国著名医学专家罗伯特·科霍在肺结核病人的痰中发现,并于1882年3月24日在柏林向全世界宣布。
结核病是如何感染和发病的
结核病的主要传染源是痰涂片阳性的肺结核病人，这些肺结核病人通过咳嗽或打喷嚏等将含有结核杆菌的飞沫播散于空气中，健康人吸入含有结核菌的飞沫，就容易受到感染。
健康人受到结核菌感染后，不一定发生结核病，是否发生结核病，主要受入侵结核杆菌的数量、毒力大小和身体抵抗力高低的影响。
结核病的传染源
痰涂片检查可找到结核菌的肺结核病人在其咳嗽、大声说话、打喷嚏时喷出的飞沫中含有结核菌，健康人吸入后被结核菌感染，形成结核病。
因此有咳嗽症状的排菌肺结核病人是最主要的结核病传染源。
随地吐痰可传播结核病
一个排菌的传染性肺结核病人一口痰中可含10万条结核杆菌，而结核杆菌在空气和尘埃中能存活8-10天，在室温和暗处干燥的痰迹中能存活6-8个月，如果病人随地乱吐痰的话，就成了结核杆菌的“播散器”，每个传染性肺结核病人每年可传染10-15个健康人患肺结核病。
感染结核菌后哪些人容易发生结核病
感染结核菌后仅少数人发病，主要与机体对结核菌的抵抗力有关。幼儿、青春期、老年人和营养不良、尘肺、糖尿病患者、胃切除术后、艾滋病病毒感染者或长期使用免疫抑制剂的人发病率较高。
发病与年龄、性别、地区、种族及职业无关，男女老幼皆可发病。
肺结核病有哪些常见的症状
肺结核病人的常见症状有咳嗽、数量不等的咯血、胸痛、咳痰、呼吸困难等，出现上述症状就有极大的可能是得了肺结核病。
其它常见的症状还有低烧、盗汗、疲乏无力、食欲不振、体重减轻、妇女月经不调、植物神经功能紊乱等，少数急性发展的肺结核可出现高烧等急性发病症状。
连续咳嗽、咳痰二周以上，或痰中带血，应怀疑得了肺结核病。
结核病可疑者如何就诊
怀疑自己得了结核病，应该到有结核病诊断和治疗管理能力的结防机构——结核病防治所或综合医疗机构内的结防机构就诊。
克拉玛依市及克拉玛依区、独山子区、白碱滩区和乌尔禾区都有结核病防治机构，这些机构是专门检查治疗结核病的，拥有专门的检查仪器和设备，还有专科医生。有肺结核症状者应该到这样的专门机构去检查绝不能到个体诊所求诊或自己买药治疗。
如何留取合格的痰标本
以留痰标本前用清水漱口;
做深呼吸数次后收腹用力咳出来自支气管深部的脓样或黏液样痰液，痰量不少于3毫升，避免留取唾液或鼻咽部分泌物;
留痰标本要使用专用的痰盒，及时送检;
在治疗期留痰培养标本时，应在停药48小时后留取。
与传染性肺结核病人密切接触者怎么办
与传染性肺结核病人密切接触者应到当地结防机构进行检查，以便及时发现是否已感染了肺结核。
年龄在15岁以上者直接做胸部X线检查，如胸部X线检查发现可疑病灶，再做痰涂片和痰培养检查。
15岁以下者应先做结核菌素实验，也叫“PPD”试验，强阳性者再做胸部X线检查，3岁以下小儿“PPD”试验强阳性可考虑预防性治疗。
肺结核的危害
肺结核是传染性疾病，如果不及时治疗，对个人而言会造成肺的损伤，影响学习、工作、生活，严重的甚至会危及生命；同时还有可能会传染亲人和朋友。如果得了肺结核没有按疗程完成正规治疗，极有可能转化为难治的耐药结核。
国家主要免费政策
我国对初诊的肺结核可疑症状者或疑似肺结核患者免费提供胸片和痰涂片检查，对治疗期间随访的肺结核患者免费进行痰涂片检查，对活动性肺结核患者免费提供治疗期间的主要抗结核药物。
身边有了结核病人怎么办
肺结核病人从未被发现到治疗前为最危险的传染源，如发现或高度怀疑家人患肺结核，其他人应采取有效的预防措施。
1、病人所用的毛巾、碗筷，以及其他生活用品应煮沸消毒。
2、做好各个房间的通风换气，有条件的应用紫外线灯消毒。
3、通知病人的工作单位，做好病人工作场所的物品消毒和通风换气。
4、家人或同事在与病人密切接触时应戴上口罩。
5、让病人不要随地吐痰、不要开放性打喷嚏，治疗初期可带口罩，尽量不要高谈阔论。
6、家属应积极配合医生，督促和帮助患者坚持规律治疗。
与传染性肺结核病人密切接触者怎么办
与传染性肺结核病人密切接触者应到当地结防机构进行检查，以便及时发现是否已感染了肺结核。
年龄在15岁以上者直接做胸部X线检查，如胸部X线检查发现可疑病灶，再做痰涂片和痰培养检查。
15岁以下者应先做结核菌素实验，也叫“PPD”试验，强阳性者再做胸部X线检查，3岁以下小儿“PPD”试验强阳性可考虑预防性治疗。
不应歧视肺结核病人
肺结核病人开始接受正规药物治疗后2-3个星期一般就没有了传染性，痰中没有查出结核杆菌的肺结核病人，可以参加正常的社会活动，对结核病人应该给予关怀和照不应该歧视结核病人。结核病患者自己也要树立信心，坚持保持轻松愉快的心情会有治疗助于康复。
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