干燥综合征的血液系统表现及治疗
血液系统是干燥综合征(sjögren’s syndrome，SS) 常易受累的腺体外靶器官之一，其表现多种多样，包括血细胞减少、高丙种球蛋白血症以及单克隆免疫球蛋白血症、冷球蛋白血症和淋巴瘤等。其临床表现、实验室检查、治疗方式和预后也有很大差别。
此外，本病以外的其他病因也可累及血液系统出现类似表现。因此，对此类患者应进行个体化的评估和判断，给予个体化的治疗。
临床表现和病理生理机制
血细胞减少
SS可以累及红系、髓系或血小板中的任一系血细胞，或同时累及 2 系或 2系以上。临床表现为一系或多系血细胞数量的减少。在长病程的SS患者新近发生的血细胞减少需要警惕可能为淋巴瘤发生的早期征象。
贫血：发生率约 20%，通常为正细胞、正色素性贫血。通常贫血程度较轻，贫血的 SS 患者更易发生某些腺体外病变如皮肤血管炎、肾脏受累、外周神经病变、冷球蛋白血症等 。
白细胞减少：约 1/3 的SS患者可以出现白细胞减少（外周血白细胞计数<4.0 ×109/L），大部分患者的白细胞总数为 (2.0~4.0)×109/L。病程中可有波动，粒细胞缺乏 ( 外周血中性粒细胞计数 <0.5×109/L) 罕见。
血小板减少：血小板减少见于 5%~13% 的SS患者，可以发生在病程中的任何时间。大部分程度不重，血小板数量在 (50~150)×109/L。很小一部分 SS 患者与系统性红斑狼疮患者类似，表现为严重、顽固的血小板减少，甚至以此为首发表现。患者出血发生率和严重程度与其血小板减少程度一致。
丙种球蛋白 (IgG) 升高
高丙种球蛋白血症在SS患者中常见，绝大部分为多克隆性。高丙种球蛋白血症与血清中抗 SSA、抗 SSB 抗体和类风湿因子(RF) 关系密切。如果患者出现难以用其他病因解释的红细胞沉降率 (ESR) 增快，则需要考虑由高丙种球蛋白血症所致。高球蛋白血症是判定 SS 活动性的重要血清学指标，高球蛋白血症可以导致患者出现下肢紫癜样皮疹，很多研究显示也与SS内脏器官受累相关。
单克隆丙种球蛋白血症
在一部分 SS 患者中可通过免疫固定电泳发现单克隆的丙种球蛋白，最多见的类型是 IgG，其次是 IgM。单克隆丙种球蛋白血症也往往伴随发生高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症或血液系统恶性增殖性疾病如淋巴瘤或骨髓瘤。出现单克隆 IgM-κ 蛋白或单克隆冷球蛋白血症的患者淋巴瘤的发生风险增加。
冷球蛋白血症
有研究报道，SS 患者中发生冷球蛋白血症的比例约为 16%，大部分为Ⅱ型混合型( 单克隆 / 多克隆 )，单克隆通常是 IgM-κ 型。SS中的冷球蛋白与皮肤破碎性血管炎、低补体血症和丙型肝炎病毒感染相关。冷球蛋白血症、低补体血症和紫癜组成的三联征强烈预示着疾病活动度和死亡风险高。
淋巴瘤
与很多免疫系统疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、IgG4 相关疾病等的患者类似，SS 患者中恶性肿瘤的发病风险增高。在 SS 患者中，不论是原发性或继发性，淋巴瘤的发病风险明显增高，尤其是非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，为普通人群的8~44 倍。
治疗策略及预后
血细胞减少
贫血
由本病所致的慢性病贫血，治疗原则以原发病为主。贫血可随全身疾病活动度的下降得到改善。其他原因导致的贫血要根据相应的病因治疗。
溶血性贫血可予中、大剂量的糖皮质激素 [ 如泼尼松 0.5~1.0 mg/(kg·d) 起始 ]，严重者可予激素冲击治疗 ( 甲泼尼龙 500~1000 mg/d，3 d)，后序联合不同种类的免疫抑制剂，如环磷酰胺 (0.8~1.0 g/ 月 )、环孢素 [3~5mg/(kg·d)] 或吗替麦考酚酯 (2~3 g/d)。
肾性贫血的患者要积极补充造血原料和促红细胞生成素 (EPO)。SS 继发的再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征以及纯红再生障碍性贫血引起的贫血可以参照原发性血液系统疾病的治疗方案。输注外源性红细胞时选择洗涤红细胞，以减少溶血发生率。
白细胞减少
轻度的白细胞减少 [(3.0~4.0)×109/L] 不增加感染的发生率，可以观察，不需特殊用药。WBC 在 (2.0~3.0)×109/L 间，如无其他伴随症状，可予生白胺、利血生等药物促进骨髓内粒细胞生长和成熟，但作用有限。若患者有反复感染表现，或 WBC 数量低于 2.0×109/L，感染的风险增加，可加用中等剂量的泼尼松 [0.5~1.0 mg/(kg·d)] 治疗。WBC 对糖皮质激素的反应特别敏感，1~2 d 即可看到疗效，数天内 WBC 可恢复至正常，甚至达到10.0×109/L 以上。严重的粒细胞缺乏或合并感染的患者可给予短期的粒细胞集落刺激因子。一般不需要联合免疫抑制剂治疗。注意避免感染。
血小板减少
轻度的血小板减少 ( 血小板70×109/L 以上 ) 一般不会出现出血倾向，可以观察。中度的血小板减少 [(40~70)×109/L] 可以出现皮肤的出血点和淤斑、口腔和鼻黏膜出血，严重者还会出现血尿或消化道出血，特别是在服用抗血小板或抗凝药物治疗的患者。
血小板<20×109/L 的患者出现重要器官出血的风险极高，例如颅内出血，会危及生命。这些患者需要积极和强效的治疗。治疗药物的选择和用法与特发性血小板减少性紫癜类似。中高剂量的糖皮质激素 [ 泼尼松 1~2 mg/(kg·d)) 为一线的治疗药物，严重的血小板减少症可采用糖皮质激素的冲击治疗 ( 甲泼尼龙 1 g/d，3 d)，序贯以口服激素 [ 泼尼松 1~2 mg/(kg·d)，再逐渐减量 ]。联合免疫抑制剂有助于激素减量，可以选择对造血功能影响较小的药物如环孢素、吗替麦考酚酯，也可在严密监测下使用环磷酰胺，此类药物的剂量可参考以上溶血性贫血的治疗。静脉输注丙种球蛋白 [0.2~0.4 g/(kg·d)，3~5 d] 起效最快，危及生命的活动性出血患者可以将其作为一线治疗方式，血小板数量能在 2~3 d 得到迅速回升。如果患者对糖皮质激素的反应不佳，或减药后血小板数量反复下降、难以维持，可以考虑二线治疗方案如抗 CD20 的单克隆抗体(利妥昔单抗) 和血小板生成素 (TPO) 受体的激动剂。
利妥昔单抗的疗程和用法尚无共识，主要有以下 3 种：(1) 每周1 次，每次 375 mg/m2，连续 4 周；(2) 同类风湿关节炎：每次 1 g，间隔 2 周，共 2次；(3) 小剂量连续输注：每周 1 次，每次 100 mg，连续 4 周。
目前尚缺乏评价利妥昔单抗在该方面疗效的文献，但在作为二线或三线药物治疗特发性血小板减少性紫癜的系统综述中显示，中位起效时间为首次用药后 5.5 周，中位的有效期为 11 个月，44% 的患者血小板能恢复至正常水平，63% 的患者升至 50×109/L 以上，小剂量连续输注的疗效可能等同于前 2 种。常见的不良反应为输液反应和感染风险的增加。
携带乙型肝炎病毒的患者可能造成病毒的活动和复制增加，是应用利妥昔单抗的禁忌证。SS 的患者一般不考虑脾切除治疗。少数患者对以上治疗方式反应均不佳，血小板长期维持在 (10~30)×109/L，如无内脏出血表现，不建议反复输注外源性血小板，无效输注的可能性极大。此类患者可能死于严重的内脏出血。
高丙种球蛋白血症
患者的 IgG 如在 20 g/L 以下，通常无需特殊治疗；在 20~25 g/L 间无临床表现者，可以动态监测；如有反复的紫癜样皮疹，或 IgG>25 g/L，可以考虑予中等剂量糖皮质激素 [泼尼松0.5 mg/(kg·d)]。高丙种球蛋白血症对糖皮质激素的治疗非常敏感，但激素减量过程中容易反跳，可联合一种免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特等。
单克隆丙种球蛋白血症
此类患者中要注意排查淋巴瘤或多发性骨髓瘤。良性的单克隆丙种球蛋白血症可以随访，检测水平高的患者可参照高丙种球蛋白血症的治疗。
冷球蛋白血症
淋巴瘤
SS继发淋巴瘤患者首先要明确肿瘤的病理分型和分期，治疗原则可参考原发性淋巴瘤的治疗。抗 CD20 单抗对大部分 B 细胞淋巴瘤有很好的效果。患者的预后取决于肿瘤的类型和分期。
总结
干燥综合征本病可累及血液系统，发生各种良性或恶性病变；其合并症、并发症及相应的治疗药物也可累及血液系统造成类似的改变，二者还可同时存在，给临床医师对血液系统异常的病因及诊治造成一定的困扰。因此，对此类患者应进行细致的评估、鉴别诊断并给予个体化的治疗。
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