关于“乙肝治愈”，你了解多少？
乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)自发现至今已超过半个世纪，尽管在HBV感染的预防工作领域已经取得了巨大成功，但慢性HBV感染仍然是一个严重的全球公共卫生问题。慢性乙型肝炎(CHB)可进一步发展为肝硬化、肝癌或者肝衰竭，需积极采取措施来降低CHB进展风险。目前，HBV相关疾病的进展可以通过有效的治疗来控制，但CHB的治疗仍然充满挑战。
根据我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》，CHB满意的治疗终点为：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。而理想的治疗终点，还要求持续的HBV DNA低于检测下限，HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs的阳性转换。
下面主要从乙肝治愈的相关定义，临床标志物以及治疗药物三个方面进行介绍。
“乙肝治愈”的相关定义
1.完全彻底治愈(complete sterilizing cure)，即血清HBsAg检测不到，HBV DNA被清除，包括肝内共价闭合环状的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。
2.功能性治愈(functional cure)，即在完成有限疗程后，血清中检测不到HBsAg和HBV DNA，有或无抗-HBs血清学转换，残留的肝损伤恢复，随时间延长发生肝细胞癌(hepatocelhlar carcinoma，HCC)的危险性降低。
3.部分治愈(partial cure)，即在完成有限疗程后，血清中仍可检测到HBsAg，但持续检测不到HBV DNA。
表1 乙型肝炎治愈的定义
HBV临床治愈标志物
（一）传统的HBV临床治愈标志物
1.HBV DNA载量：HBV DNA载量的检测是过去几十年来，被最为广泛接受的监测治疗疗效的判定指标，其下降的水平及速度，反映了抗病毒治疗是否有效，治疗结束的病毒学应答定义为HBV DNA低于敏感检测试剂的下限或检测不出。
核苷(酸)类似物(NAs)治疗过程中，持续的HBV DNA检测不到，被认为是HBV的复制被完全持续抑制，替诺福韦和恩替卡韦均能达到这一治疗指标。同样在干扰素治疗中，HBV DNA的检测不出也是判断临床治愈的指标。
2.HBsAg定量检测：HBsAg是由cccDNA转录翻译而来，其基因由Pre-S1、Pre-S2及s区组成，进一步合成主蛋白、中蛋白和大蛋白，构成了病毒的包膜。可随着病毒释放至血清中，血清HBsAg水平被认为是可反映肝内cccDNA水平的另一指标，也是判定抗HBV治疗后病毒学应答的一个重要指标。
3.HBeAg定量检测：HBeAg是HBV复制过程的产物，是判断HBV复制和传染性的又一个指标。血清HBeAg的水平反映了HBV病毒复制的活跃程度，定量检测HBeAg的水平能够预测抗病毒治疗后HBeAg发生阴转或者血清学转换的几率。
4.其他指标：另一个常用的治疗监测指标是是否发生HBeAg的血清学转换，即血清HBeAg检测为阴性，抗-HBe为阳性。但此项指标只能用于HBeAg阳性的CHB患者的疗效评价，具有一定的局限性。
cccDNA的清除是慢性乙型肝炎治愈的最可靠指标，但由于其检测样品来源于肝组织，肝活组织检查目前治疗乙肝的药物操作具有创伤性，有一定风险，不能被所有患者接受。
（二）新型标志物
1.HBV RNA：血清HBV RNA仅来源于cccDNA的直接转录，不会从整合到基因组中的HBV DNA转录，故比HBV DNA和HBsAg更能反映cccDNA水平或者活性。血清HBV RNA水平有可能成为预测停药安全性的一个新的指标，但尚需进一步的深入研究证实。
2.核心相关抗原(HBcrAg)：HBcrAg包括HBcAg、HBeAg、p22cr三种蛋白，它们均具有由C基因编码的149个氨基酸序列。血清的HBcrAg与HBV DNA相比，其水平更准确地反映了肝组织内cccDNA的含量，可作为肝组织内cccDNA满意的替代物，成为观察患者体内HBV复制和抗病毒治疗过程中病毒监测的有效指标。
3.乙型肝炎核心抗体的定量检测：乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)是HBcAg刺激B淋巴细胞产生的非保护性抗体，是最常用的诊断HBV标志物之一，其阳性是病毒感染的有力证据，几乎所有慢性乙型肝炎患者血清抗-HBc均呈阳性。以往临床上抗-HBc检测普遍使用定性方法。近年的一些研究报道抗-HBc的定量检测有可能成为预测抗病毒疗效一个新的指标。
抗HBV治疗的药物
（一）现行乙肝抗病毒治疗策略
现阶段临床针对慢性HBV感染治疗的药物主要有两大类，即核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)，包括恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和聚乙二醇干扰素α(Peg IFNα)等。
NAs单药治疗能有效降低HBV DNA水平，但是由于其作用靶点为前基因组RNA逆转录为DNA的过程，对HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此NAs单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，患者需长期甚至终身服用药物。
IFN在治疗慢性HBV感染时，除可发挥直接的抗病毒作用外还可发挥免疫调节功能，较NAs有更高的HBsAg和HBeAg血清学转换率，但治疗往往也伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制、影响甲状腺功能和抑郁等。
现行乙肝抗病毒治疗的优点为：NAs抑制HBV复制力强，可使肝脏炎症和纤维化逆转，可防止进展为肝硬化和肝衰竭，降低HCC风险；不足之处有：现行抗病毒治疗不能清除cccDNA和整合的HBV DNA，HBsAg消失率低，需要长期治疗，但仍有发生HCC的风险。
（二）新型治疗药物
新一代的抗HBV的药物主要有直接作用于HBV的药物（DAA）和作用于宿主的药物（HTA）。
DAA直接作用于HBV复制过程的各个靶点，抑制病毒复制。DAA主要有6类，分别为HBV进入抑制剂，靶向作用于cccDNA抑制剂，HBV转录抑制剂，核衣壳组装和pgRNA包装抑制剂，HBsAg释放抑制剂以及聚合酶抑制剂。目前，这些药物多数处于临床前和临床试验阶段。
HTA的作用机制是提高宿主的抗病毒免疫力，清除HBV。HTA主要分类2大类，即作用于宿主功能的药物和免疫调节剂（见图1）。
图1 作用于宿主的药物 |
治愈乙肝不仅要抑制HBV复制，降低HBV DNA和HBV抗原水平，还需要恢复特异性T细胞免疫应答。今后治愈乙肝潜在的策略是联合治疗：首先用DAA减少HBV复制和改善固有免疫功能；其次用第二个DAA减少HBV抗原量，纠正免疫耐受；最后用免疫刺激剂上调T细胞介导的免疫，清除感染的肝细胞，纠正免疫损伤，减少不良反应，维持停药后持久应答。此外，还需要大力研发针对不同靶点的抗HBV新药，使CHB的治疗具有更多选择,同时通过将不同机制的治疗策略进行联合，使绝大多数患者在未来才有望实现CHB功能性治愈。
参考资料
1.Jia-Horng Kao.Hepatitis B: From control to cure.J Formos Med Assoc. 2018 Oct;117(10):868-870.
2.庄辉. 乙型肝炎治愈的现状与进展.中华肝脏病杂志,2018,26(8):561-564.
3.王晓美,牛俊奇.慢性乙型肝炎临床治愈的监测指标及新血清学标志物.中华肝脏病杂志.2018,26(8):565-568.
4.章晓莉, 贾红宇, 蔡欢, 等.提高慢性乙型肝炎功能性治愈率的新方法和新策略.中华临床感染病杂志,2018,11(4): 254-260.
5.申川,汪 菁,赵彩彦,等.慢性乙型肝炎功能性治愈的现状与展望.《临床荟萃.2016,31(7):697-700.
6.EmeryJS, FeldJJ. Treatment of hepatitis B virus with combination therapy now and in the future Best Pract Res Clin Gastroenterol,2017,31(3): 347-355.
7.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版).中华肝脏病杂志,2015,23(12):888-905.
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乙肝治疗复发=白治了？
通俗地说，乙肝复发就是“又犯病了”，学术一点说，就是慢性乙肝在抗病毒治疗达到某些指标并停药后，病人又重新出现了病毒复制，进而可能出现原来的某些症状和相关体征。
患者表示：乙肝复发率挺高的，复发后就等于白治了，不进行抗病毒治疗不行吗？
专家表示：当然不行。
国内外大量研究证实，抗病毒治疗可以延缓病情进展，推迟或减少肝硬化及肝癌的发生，原因有以下几点：
第一，停药后不是100%复发；
第二，乙肝疾病的进展就是HBV疯狂复制的结果，如果不加以干预，HBV的复制会更加疯狂，而抗病毒治疗就是打击HBV的嚣张气焰。虽然停药后它又可能再度复制，但治疗这一时间段，HBV被“打蔫”了，病人身体得到恢复，免疫功能得到加强，试问，不管不顾地让HBV疯狂复制好呢？还是强有力地抑制HBV，阻击它的疯狂性好呢？结果可想而知。
第三，抗病毒治疗是国内外的医学家们经过多年临床实践找到的治疗慢性乙肝良策，或者说它是乙肝治疗的里程碑性进展，决不可因有一定的复发率就废弃，需要的是逐步完善抗病毒治疗策略。
虽然目前的治疗方案还存在不足，但随着科学的进步，研究的不断深入，新药的研发，一个比较理想的“乙肝防治指南”将会诞生。不进行抗病毒治疗，没有希望，后果更糟糕。
乙肝治愈——专家持积极态度
乙肝治愈方法离我们有多远？Baruch S. Blumberg 研究所所长Timothy Block博士指出，我们正在慢慢接近。他指出，人们曾一度认为丙型肝炎是无法治愈的，而今天，新的治疗方法已经为丙型治愈带来了巨变。
专家认为，乙肝治愈方法也将很快到来。全世界2亿4000万人饱受乙型肝炎的折磨，乙型肝炎造成100万人死于肝衰竭和肝癌，乙肝治愈的需求达到了前所未有的水平。
Block博士解释说，“目前批准使用的药物是有效的，但是干扰素会导致很多不良事件，且抗病毒药物需要终身服用。这些药物通常只对一半的感染人群起作用，且只能降低大约40%到70%的死亡率。”
现有的抗病毒药物是相似的，组合方案也并没有带来优势。现有抗病毒药物抗ccc DNA的疗效有限，乙肝病毒"微小染色体"继续在感染的肝细胞中产生病毒颗粒，甚至在正接受治疗的个体中，也会存在ccc DNA的复制。因此，治愈应该为摧毁或长期抑制ccc DNA的复制，并提供长期免疫。由于单药治疗可能导致耐药，治愈方法最好包括联合治疗，即与治疗丙肝类似。
随着乙型肝炎研究的最新进展，科学家们乐观地认为，如果发现新的补充药物，可能实现寻求治愈的巨大飞跃。Baruch S. Blumberg乙型肝炎基础研究所的科学家们在增加对病毒生命周期的了解和开发、设计新的药物测试方面发挥了关键作用。
Baruch S. Blumberg乙型肝炎基础研究所致力于寻求新的药物，处于同类研究工作的最前沿。
Blumberg研究所的研究人员最近的研究推动了寻求乙肝治愈的进程：新的筛选方法以寻找有效的药物；使用新的不同的方法来治疗乙型肝炎以抑制病毒；新的有助于早期检测肝癌的血液生物标志物；以及动物研究中选择性杀伤肝癌细胞的颇有前景的药物。
ccc DNA抑制剂：ccc DNA 是病毒转录的模板，其利用宿主细胞的 RNA 聚合酶进行转录，可产生亚基因组RNA，用于合成病毒蛋白，以及 2 种长于基因组的 RNA，用于病毒复制、转译核壳等。Blumberg研究所致力于研发HBV ccc DNA抑制剂。
病毒外壳蛋白抑制剂，“YES激酶”抑制剂：使用高通量筛选和计算机建模来设计和生产靶向药物，包括乙型肝炎病毒衣壳蛋白抑制剂和“YES激酶”抑制剂。
免疫系统活化剂：研究所开发出一种新的乙肝病毒药物，通过激活感染肝细胞的自身免疫系统起效，目前已被证明在动物研究中是有效的。
天然抗病毒药物：研究所筛选了数以千计的植物和真菌提取物，并识别了2个显示具有潜在抗HBV能力的新的线索。
编译自：Is a Cure for Hepatitis B Coming？Experts Say Yes. Hep B Blog.2016.May 18.
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