【临床实战】处理脓毒性休克
2018.10.12在线发表于Intensive Care Medicine杂志
作者简介
Vincent JL
Erasme University Hospital
Crit Care, Curr Opin in Crit Care主编
脓毒性休克是脓毒症最严重的形式，这与急性循环衰竭和高乳酸血症有关。脓毒性休克是一种紧急情况，处理的每个方面都不是几小时而是几分钟，所以我确保我的团队有足够的人员在我的领导下有效地完成所有必要的干预措施。我的患者管理基于下图中所示的三个主要组成部分; 在此过程中，十分重要的是，感染和血流动力学管理必须同时进行。
感染管理
抗菌药物是有效的，因此尽快给予抗菌药物治疗是有意义的。我使用最有可能覆盖所有潜在病原微生物的抗菌药物，但这并不意味着我给每个患者提供广谱抗菌药物。例如，在我们医院，患有社区获得性腹膜炎的患者最初可以用阿莫西林/克拉维酸进行有效治疗。然而，目前建议在脓毒性休克中进行联合治疗; 我通常加入阿米卡星（对于危重症患者，我不太相信喹诺酮类），有时只使用一剂。当然了，如果有葡萄球菌感染的可能性，即使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在我们ICU已不再常见，我还是会加入万古霉素。团队的每个成员都知道，在给予抗菌药物之前，必须迅速获得所有可能的培养样本。
当感染源不明确时，我会重新评估“五大”可能的感染部位——肺部、腹部、泌尿道、皮肤、导管，并鼓励护士参与这一过程的评估，尤其是皮肤和导管相关感染，因为她们通常比我们更好地看待这些！如果需要进行操作，例如外科引流或拔除导管，我会确保尽快完成，必要时亲自与手术室或介入放射科工作人员相接触。
血流动力学管理
血流动力学管理分四个阶段进行，通过以字母SOSD即挽救、优化、稳定、撤退进行总结。重要的是，每个阶段的持续时间不同，持续时间因患者而异。
S——挽救
在这个初始复苏阶段，我的目标是紧急恢复某种程度的器官灌注。在建立大量监测设备之前，迅速给予液体和血管加压药。我没有遵循任何特定的液体给药方案，但通常以较快的速度给予第1L（大致根据患者的体重调整）静脉液体。然后，在超声心动图的初始监测期间，我在短时间内再给予1L/h的液体。如果情况严重，我会引入中心静脉导管（或者更确切地说，请一位低年资医生这样做！）。在所有患者中，这两种干预措施可在不到30分钟内完成。
我通常使用晶体液作为我的初始液体，并且更喜欢平衡溶液（乳酸林格氏液或PlasmaLyte）。如果我使用生理盐水（没有严重酸中毒的患者），我会定期检查氯离子水平（至少在每升生理盐水后），以确保不会发生高氯血症。对于已经水肿的低蛋白血症（通常白蛋白水平<22g/L，尽管没有严格的临界值）的患者（例如，失代偿性肝硬化患者），我可能会使用白蛋白。
我会使用去甲肾上腺素作为血管加压药，并几乎与液体同时开始使用。在开始血管加压治疗之前，我不认为我们需要等待进行液体反应性评估。我会将去甲肾上腺素剂量进行个体化，以达到所需的足够的平均动脉压水平（不是每个人都是65mmHg！）。不应再使用多巴胺，我也避免使用肾上腺素，因为我担心它更会导致心律失常，可能会减少内脏血流量，并可能改变细胞新陈代谢。
O——优化
液体治疗必须予以优化，以通过增加心输出量来确保充分的组织灌注，同时限制充盈压力的增加和水肿的发展。在所有患者中，我使用重复的补液试验来指导持续的液体治疗。对于补液试验，我在10分钟内给予少量液体（100-200mL）并观察对心输出量和中心静脉压（CVP）的动态影响。CVP小幅变化以及心输出量的增加表明液体是有益的并继续补液。倘若CVP大幅增加，而心输出量变化很小，则表明液体耐受性差，立即停止补液。在没有自主呼吸的机械通气患者中，我会评估脉压变化（通常是视觉上的）或每搏输出量变化（使用脉搏波形分析），但这种情况很少见，因为我们尽量减少ICU内镇静剂的使用。在复杂的血流动力学状况的患者中，根据现行指南，除了重复的超声心动图评估外，我仍然会使用肺动脉导管。
如果组织灌注改变的迹象持续存在但液体不再耐受（例如心脏充盈增加而心输出量没有增加），我会加入少量多巴酚丁胺（3-5μg/kg/min通常就足够了） 。严重的外周血管收缩是其诱发因素。尽管对早期目标导向治疗进行了阴性研究，但我会检测中心静脉血氧饱和度（ScvO2），因为低值（<70％）有助于支持决定给予一定量的多巴酚丁胺或输血（如果血红蛋白浓度降低）。我在休克期间每小时测量一次血乳酸水平以评估血乳酸是否在下降。如果乳酸水平停滞甚至增加，我会重新考虑我的策略，并可能联系外科医生或放射科医师重新评估感染源的控制问题。
S——稳定
这个时期最好用四个字母STOP来概括。患者正在改善，因此我们停止液体复苏并转移到维持液体治疗。血管加压药的剂量维持稳定或可以开始减量。
D——撤退
患者现在明显好转，所以我们撤除血管加压药，并限制液体入量。如果患者没有消除任何多余的液体，我会给予利尿剂（或增加超滤，以作为肾脏替代治疗的一部分），但这种情况在我们ICU是比较罕见的。有些人将此阶段称为“去复苏”，但这个术语是不合适的，因为顾名思义它是将时间段提到复苏之前。
宿主反应调节及其他治疗
我们调节宿主反应的能力仍然有限。对于严重脓毒性休克的患者，我相信现在有充分的证据表明，给予中等剂量的氢化可的松（200mg/d，四剂）会改善预后。我不认为氟氢可的松是必要的。我认为血管加压素是相对的加压素缺乏的一种补偿形式，并且在血管张力极度降低的罕见情况下，即在高心输出量时持续存在低血压的情况下，以有限剂量（0.03U/min）血管加压素进行使用。有些人过度使用血管加压素，如果心输出量没有升高则忘记它可能是非常有害的。
我只在营养不良的情况下添加维生素，而且我不给硒。我在休克阶段避免肠内营养，因为存在肠缺血的风险。除非有禁忌症，否则我会在稳定阶段开始营养支持。
结论
脓毒性休克患者需要由经过培训的人员进行快速、有效和完整的治疗。每一分钟都可以限制器官功能障碍，良好的治疗可以使并发症发生率和生存率明显不同。许多因素，包括细菌致病性、时间过程、各种宿主特征如免疫状态与合并症，都会影响结局。因此，我在适当的监测系统的指导下应用个性化治疗。由于这些患者的复杂性以及需要多种多样、快速的管理策略，因此需要采取每周7天、每天24小时的团队方法。
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引言
我们都知道，有关治疗脓毒症的指南为我们提供了一个指导大多数脓毒性休克患者的治疗框架，其中，适当和及时的抗菌药物治疗管理、控制感染源、液体治疗及目标升压药治疗仍然是脓毒症治疗的核心。然而，一小部分患者对这些治疗措施并不敏感，并且急剧恶化为难治性休克和进行性多器官衰竭。这一亚组患者通常在研究脓毒性休克干预措施疗效的大型随机对照试验中代表性不足。因此，几乎没有确凿证据可以指导这一特定人群的处理。
难治性脓毒性休克通常被定义为低血压伴有终末器官功能障碍，需要高剂量血管加压药支持，通常使用去甲肾上腺素大于0.5μg/kg/min或使用其他等效的升压药。无论其确切的定义如何，其病死率高达60％。此外，使用升压药剂量大于1μg/kg/min去甲肾上腺素或等效其他升压药且临床持续恶化的患者其病死率可达到80-90%。临床上往往可以观察到微循环衰竭和相关的缺血性表现，因此迫切需要一些替代治疗策略来改善这一特定危重人群的结局。
以下是发表于2018年9月19日Critical Care杂志的一篇文章，描述了多种实用方法以处理难治性脓毒性休克，来自英国的经验，希望可以帮到大家。
白蛋白
难治性脓毒性休克患者的早期液体需求通常显著超过标准推荐的30ml/kg液体。我们的做法是在动态心输出量监测和超声心动图的指导下使用平衡晶体液进行初始的容量置换，如果需要进行持续的液体复苏，则继续使用20％人血白蛋白。在严重休克的早期阶段，我们治疗的目标是使血清白蛋白水平>30g/L。白蛋白可以维持血浆胶体渗透压，并作为抗氧化剂和酸碱平衡的缓冲剂。尽管缺乏白蛋白复苏的确凿证据，但在ALBIOS试验中对1121例脓毒性休克患者进行的亚组分析显示病死率降低。其他研究也表明了有益效果。然而，关于白蛋白在脓毒性休克中的作用的争论仍在继续，这主要与成本效益有关。我们采用此治疗是基于生理学原理，并且临床研究中提示有益处，而且与白蛋白输注相关的危害证据有限。
氢化可的松
糖皮质激素在脓毒性休克中应用已经进行了很多研究。有研究认为，糖皮质激素可以减少休克的持续时间和ICU住院时间。大型随机对照试验未能确定明确的生存获益。然而，有益疗效可能只见于疾病严重程度评分更高的患者。因此，我们的做法是对所有难治性脓毒性休克患者使用氢化可的松治疗（在推注50mg后维持8mg/h），因为这些患者最有可能受益并且几乎没有危害的证据。这得到了最近发表的APPROCHS研究结果的支持，该研究中，病死率高的脓毒性休克患者中观察到生存获益（干预组病死率43.0％，对照组病死率49.1％）。相比之下，ADRENAL研究结果没有差异，其中观察到的病死率要低得多（对照组病死率仅为27.9％，干预组病死率仅为28.8％）。
股动脉通路
在严重低血容量和外周血管收缩的情况下，桡动脉压力波形通常会低估血压水平，这会导致医生使用更高剂量的升压药以达到目标平均动脉压（MAP）。脓毒性休克早期时，报道的桡动脉和股动脉有创MAP差值约为+5mmHg，但是这种差值在休克后期时会增加。因此，我们通常会使用股动脉通路进行有创血压监测，这降低了很大一部分患者升压药剂量的需求。
降低MAP目标
虽然可以对血流动力学变量进行回顾性分析，但65mmHg的传统MAP目标在许多随机对照试验中尚未受到详细的审视。在最近发表的荟萃分析中，即使对于既往存在高血压的患者，更低的血压目标与不良结局无关。基于患者个体的目标血压设置可能比严格规范的目标血压更合适。可以说，由于难治性脓毒性休克患者通常已接受肾脏替代治疗，因此保留肾功能变得不那么重要。此外，如果在选定的患者组中避免低血容量，使MAP目标高于50mmHg对于脏器灌注来说已经足够。年轻的、既往体健的患者通常可以耐受较低的血压。因此，我们将难治性脓毒性休克患者的MAP目标降低至50-55 mmHg。我们的经验是，在没有颅内病变的选定患者中，这种较低的MAP水平减少了升压药的需求，并且改善组织灌注，相应地也降低了高血糖症。去甲肾上腺素仍然是我们选择的血管加压药；我们避免使用血管加压素，因为根据我们的经验，血管加压素似乎与顽固性脓毒性休克患者外周和肠系膜缺血的风险增加有关。对于使用高剂量升压药治疗的难治性脓毒性休克的患者，我们也是避免早期肠内营养，而是首先考虑肠外营养，直到休克状态解除。
最大限度减少镇静
镇静药物通过心肌抑制和全身血管舒张作用而加剧低血压，微循环血流也可能受到影响。目前的指南建议尽量减少脓毒症机械通气患者的镇静。但是，我们的经验是并不总是坚持这种方法。难治性脓毒性休克患者通常由于脓毒性脑病而意识水平下降，因此镇静需求甚至可能低于一般ICU脓毒症人群。此外，肝脏代谢改变和肾脏清除率降低可能导致休克患者体内镇静剂的蓄积。镇静策略和镇静药物有很多。使用低剂量咪达唑仑而不是丙泊酚可以改善灌注。然而，谵妄、蓄积及作用持续时间可能限制苯二氮卓类镇静药物的长期输注。对于难治性脓毒性休克患者，最大限度地减少镇静。在需要镇静的情况下，我们的一线策略主要是基于阿片类结合低剂量丙泊酚的方案以滴定至指定的目标镇静评分。
硫胺素和维生素C替代治疗
维生素C（抗坏血酸）是一种必不可少的水溶性物质，不能由人体进行合成。它具有强大的抗氧化特性，是重要的内源性儿茶酚胺和血管加压素生物合成的酶辅因子。它还通过改善巨噬细胞和T细胞免疫来增强宿主防御机制。重症患者尽管日常进行补充维生素C，但其水平仍然极低。脓毒性休克患者时维生素C水平低下的情况则更为严重，尽管通过肠内或肠外营养实现了目标摄入。在I期研究中，高剂量静脉注射维生素C可减轻严重脓毒症患者的器官衰竭和促炎血浆生物标志物，且无不良反应。其他人报道静脉注射维生素C后升压药的需求显著降低。未来还有进一步的临床试验，但脓毒性休克静脉注射维生素C是基于科学原理，并且似乎是一种安全有效的干预措施。
维生素B1（硫胺素）是一种水溶性维生素，在碳水化合物代谢和能量产生中起着重要作用。绝对或相对的硫胺素缺乏在脓毒性休克患者中很常见。这种缺乏可能表现为原因不明的乳酸性酸中毒。但临床中还未能开展相关检测，因为不能做到常规红细胞转酮酶检测，并且通常非常昂贵。已证实静脉注射硫胺素可降低硫胺素缺乏患者的乳酸水平和病死率。此外，静脉注射硫胺素也可能与脓毒性休克患者肾脏替代治疗的需求减少和肾功能改善有关。
我们的做法是联合维生素C（4.5g/d）和硫胺素（2.25g/d），每天三次，直到休克解除。这种给药方案已在我们医院范围内的医院中使用了数年，以预防酗酒者Wernicke脑病。联合治疗可能更有效，因为两种药物之间存在协同作用。最近的一项回顾性队列研究表明，静脉注射氢化可的松、维生素C及硫胺素联合治疗可显著减少器官衰竭，升压药的持续时间和病死率。硫胺素可以减轻对高剂量维生素C继发的肾草酸盐晶体沉淀的担忧。虽然还需更加有力的证据，但这种方法似乎没有什么危害。
辅助抗菌药物治疗
除了广谱抗菌药物外，我们还常规给患有难治性脓毒性休克的患者使用克林霉素，直到最初的微生物分析排除了产生毒素病原体或直到实现器官功能障碍的稳定。克林霉素抑制细菌蛋白质合成并防止产生超抗原。这是一种廉价且易于获得的干预措施，已在中毒性休克综合征中证实有效。尽管克林霉素被多种指南推荐，但通常后来才给予使用（即出现难治性脓毒性休克时），尽管早期给药的益处最大。
免疫球蛋白（IVIG）
几十年来一直提出用脓毒性休克患者用IVIG治疗。关于IVIG对毒素介导的脓毒性休克患者的有益免疫学作用，目前存在广泛的生物学合理性。然而，文献结果仍然有矛盾的，一些荟萃分析未能证明其改善结局。尽管目前的指南建议不要在脓毒性休克中常规使用IVIG，但需要进一步试验。早期使用可能会提供最佳的获益。对于疑似产毒素型致病菌感染导致的逐渐恶化的脓毒性休克患者，我们会经验性使用IVIG治疗，例如A群链球菌（第1天1g/kg，第2天和第3天0.5g/kg），杀白细胞素金黄色葡萄球菌（第1天2g/kg，如果没有改善则在第3天重复使用）。
左西孟旦
脓毒性心肌病导致的低心排量状态在患有难治性脓毒性休克的患者中相对常见。由于存在明显的氧利用障碍，此种情况下中心静脉氧饱和度（ScvO2）数值可能难以解读。超声心动图可筛查出中至重度心肌功能受损的患者，并可排除原发性心源性原因。在此种情况下传统上使用多巴酚丁胺进行治疗，但心动过速加剧和心肌耗氧量增加会限制其有效性。使用左西孟旦治疗并维持钙离子大于1.2mmol/L可以改善心功能。虽然LeoPARDS试验发现左西孟旦对脓毒症患者没有益处，很难将这些发现推断到具有难治性休克的亚组患者。该研究中，只有10％的患者表现为低心输出量的证据，且病死率低。我们的做法是给患有左心室收缩功能中度至重度受损（心超所示）及终末器官灌注受损的患者使用左西孟旦。
前列环素和肝素
静脉注射前列环素对微循环血流有益，它已被证明可以增加重症患者的氧输送并成功逆转脓毒性休克后高剂量升压药继发的对称性外周肢体缺血。它的广泛使用经常受到对加剧低血压担忧的限制，有医院使用其他血管扩张剂，如硝酸酯类，但根据我们的经验，似乎没有那么有效。对于伴有外周花斑的难治性脓毒性休克患者，我们开始使用低剂量前列环素（0.5-5 ng/kg/min）以改善微循环血流并防止外周血栓形成的发生。我们的经验是，如果前列环素输注滴定非常缓慢，则很少会出现外周缺血性并发症，并且很少遇到血流动力学紊乱。在弥散性血管内凝血和怀疑终末器官微血栓形成的情况下，并且在没有绝对禁忌症的情况下，我们还开始低剂量静脉注射肝素（保持在250-500IU/h）。
肾脏替代治疗
尽管IVOIRE研究未发现高通量血液滤过的生存获益（与标准剂量相比），但在难治性脓毒性休克中，我们的做法是以40-60ml/kg/h的剂量开始早期血液透析滤过，这有利于快速控制温度并纠正代谢性酸中毒，根据我们的经验，这有助于降低升压药的需求并改善心输出量。虽然有人担心会去除抗菌药物、水溶性维生素及微量元素，但最近的一项综述得出的结论是高通量血液滤过与不良反应无关。必须考虑适当的抗菌药物剂量和维生素/微量元素的补充。用碳酸氢钠可以实现代谢性酸中毒的纠正，但是这会进一步导致液体补液和钠负荷，这两种情况都可以通过肾脏替代治疗加以避免。
体外支持
最后，在高度选择的患有难治性脓毒性休克的患者中（通常在严重呼吸衰竭的情况下），提供呼吸和/或心脏支持的体外技术以实现稳定并且为上述干预治疗赢得发挥作用的时间。体外支持的好处包括改善氧输送，降低机械通气带来的胸内压力的增加，改善二氧化碳清除率和酸碱管理，以及改善心功能。最近的一篇文章报道了使用这种方法的积极临床结局。
结论
总之，对难治性脓毒性休克的管理仍极具挑战性。以上描述的许多干预措施已被证明具有生物学合理性，但尚缺乏确凿的证据。我们认为，如果传统干预措施无法使患者的病情得到改善，那么采用更加实际的策略就是十分必要的，而且这些策略大多数相对便宜，大多数单位都可以开展，可以广泛使用。
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