威廉姆斯综合征（Williams Syndrome）
威廉姆斯综合征（WS）是一种影响身体许多部位的遗传性疾病。[3]面部特征通常包括宽阔的额头，短鼻子和完整的脸颊，外观被描述为“小精灵”。[3] [5]轻度到中度的智力残疾与视觉空间任务的特殊问题，如绘画和较少的语言问题是典型的。[3]那些受影响的人通常具有外向的性格，并且很容易与陌生人互动。[3] [5]牙齿，心脏问题，特别是瓣膜上主动脉瓣狭窄以及高血钙时期的问题很常见。[
威廉姆斯综合征是由遗传异常引起的，特别是从两条7号染色体中的一条长臂中删除了约27个基因。[3] [5]通常情况下，这发生在人类发育的卵子或精子形成过程中的随机事件中。[3]在少数情况下，它以常染色体显性方式从受影响的父母遗传。[3]不同的特征与特定基因的丧失有关。[3]诊断通常基于症状而被怀疑，并通过基因检测确认。[2]
治疗包括特殊教育计划和各种治疗。[2]可以通过手术来纠正心脏病。[2]高血钙可能需要饮食改变或药物治疗。[2]该综合征于1961年由新西兰人John C. P. Williams首次描述。[6] [7]威廉姆斯综合征在出生时影响的人数在7,500到1万之间。[5]预期寿命低于一般人群，主要是由于心脏病发病率增加。[4]
一位年龄分别为21岁和28岁的威廉姆斯综合征[1]
鹤鹤 两岁半
一岁半时被诊断为ASD待排除
两岁半确诊威廉姆斯综合征
初诊：“ASD待排除”
脑瘫、发育迟缓、自闭症、威廉姆斯综合征……直到今年6月24号之前，鹤鹤爸妈一直不清楚鹤鹤到底属于什么病。
从小，鹤鹤的发育明显比同龄孩子来得慢，一岁半时，他的身型看起来只有一岁左右，并且不会走路、不会说话，叫名也不应，鹤鹤爸妈带他去儿童医院看神经内科做了染色体、代谢、听力的检测，显示都没问题。
医生告诉鹤鹤爸妈，鹤鹤有可能是自闭症。于是他们接着去北大六院挂了专家的号，看诊十几分钟后，专家给出了诊断结果：ASD待除外。
其实，鹤鹤爸妈曾怀疑过鹤鹤是威廉姆斯综合征，因为他刚出生时心脏上有6毫米的房缺——对于威廉姆斯的孩子来说，先天性心脏病是最突出的特质，主要表现为主动脉瓣上狭窄，所以很多孩子刚出生就可以被确诊。但鹤鹤几次彩超都没显示出主动脉的问题，只是肺动脉上有轻微症状，2岁时，还发现他的房缺已经完全长好。
高血钙也是威廉姆斯孩子的典型特征之一，一岁半以前，鹤鹤夜里一直哭闹得很厉害，父母带去查了几次血钙，数值都没有超过高血钙的标准（2.75mmo1/L），因此他们没有再特别往威廉姆斯的方向去注意。
被北大六院的专家确诊为“ASD待除外”后，2014年9月，鹤鹤开始了在北京人幼的训练历程。
二次怀疑：到底是自闭症、发育迟缓还是威廉姆斯？
在此之前，鹤鹤爸妈对自闭症的了解并不多，所以刚去训练室看到其他孩子在屋子里转圈、晃手等刻板行为，他们又再一次疑惑了，因为这些状况在鹤鹤身上也都没有，并且他的主动性还不差，在房间里看见有别的家长或者老师走进来，就一定会跑去打完招呼再回来接着玩。鹤鹤的训练老师认为他的自闭症特征还表现为沉迷于物体，对细小的物体尤其着迷。
在人幼训练的大半年，别的孩子语言部分经过训练会出现进步，有些半年后已经能从没语言到有仿说，但鹤鹤却迟迟不开口，这跟其他能力比鹤鹤低的孩子比起来，显得有点不太合乎常理，鹤鹤爸妈又开始往威廉姆斯综合征怀疑。
直到今年六月初，鹤鹤因为心脏问题需要接受手术治疗，鹤鹤爸妈才终于在医生的建议下去做了基因检测。
确诊威廉姆斯最精简的办法
手术前，此时已经两岁半的鹤鹤，心脏CT终于显示出他的主动脉瓣上有一点窄，之后做彩超发现肺动脉分支也变窄了。在等待了24天后，鹤鹤爸妈拿到了检测结果：TBL2、LTMK1对应疾病威廉姆斯综合征。
威廉姆斯综合征基因对应影响哪些疾病
廉姆斯综合征是由第七对染色体的长臂近端(7q11.23)发生缺损所致，使得基因功能失调，弹力蛋白合成受阻，造成动脉狭窄及关节等问题，最精简的检测方法就是去查弹力蛋白基因。
除了心脏病之外，威廉姆斯还涉及高血钙、疝气、斜视等其他临床表现，因此一个患有威廉姆斯综合征的孩子，往往缺失的不止一个基因，基因缺失得越多，相应症状表现就越严重。
鹤鹤爸妈已经排队报名，加入了一个针对威廉姆斯综合征的医学研究计划，等待下个月和孩子一起做更深入的基因检查，看看鹤鹤在哪些方面还有基因缺失，缺失的情况到底如何。
有研究者曾让威廉姆斯孩子和唐氏综合症孩子共同画一辆自行车，对比发现威廉姆斯孩子对物的观察是以细节为主，他们看不到整体。
另一个典型特征：两岁走路，三岁说话
检查结果出来后，鹤鹤爸妈加入了一个名叫“威廉宝宝关爱中心”的QQ群，里面有接近五百名家长，看着家长们交流经验，他们这才意识到，鹤鹤个子小、22个月勉强会走路、不开口说话的特征完全属于威廉姆斯孩子发育迟缓的范畴——群里孩子绝大多数都是24个月才走路，三岁说话。
群里的孩子年龄大多在1—3岁之间，最大的已有十多岁。每一天，这些家长们讨论得最多的就是心脏手术的问题，他们中的大多数，都经历过将孩子送往手术室后签手术单的惊悚与无助。群主吴晓光说，心脏问题是威廉姆斯综合征给孩子带来的最大伤害，严重的甚至会影响生命，建群这几年里，因为心脏病失去生命的孩子已经超过三个，年龄都在三岁以下。而像鹤鹤这样历经一年才确诊的孩子，在吴晓光的印象中其实并不多。
鹤鹤在人幼训练的十个月里，主要是以游戏介入和感统训练为主，他已经从刚开始的不会走、不会站，到现在能有点速度的小跑了，“不过走路依然不稳，”鹤鹤妈如此形容鹤鹤走路时给人的感觉，“好像整条脊椎都在晃动。”
研究对比图2
在摸索中干预
对鹤鹤爸妈来说，现在最迷茫就是，搜遍资料问遍专家，发现国内对威廉姆斯综合征并没有具体的养护和干预指导。他们暂时能做的，只有对症治疗。
如今，鹤鹤依然在人幼上课，每星期一节感统课，三节游戏课，每天回家后，鹤鹤爸妈还会在家继续进行一个小时的感统训练，他们把家里的垫子都撤走了，防止鹤鹤“走哪儿躺哪儿”，练习他的肌肉力量。
至于语言，鹤鹤现在还不会说话，但是他的听觉很敏锐，音乐感很好，会主动跟着父母一起唱简单的儿歌，不懂的字也能发在调上，一个字一个字的往外蹦出音节。
每当夜幕来临，气温下降，鹤鹤爸妈便会带上鹤鹤来到小区花园里，牵着鹤鹤走上八百到一千米，整个过程大概二十分钟左右。为了不让鹤鹤感到厌烦，他们在牵扯拉拽中不断鼓励鹤鹤向前。
前两个星期，鹤鹤妈假装伸手去碰鹤鹤最害怕的电风扇，他立马担心地跑过来把妈妈的手拉开，还拥抱了她，这让她和鹤鹤爸爸都特别兴奋、开心——鹤鹤被确诊威廉姆斯综合征之后，医生曾告诉他们，虽然孩子心脏、发育、智力等各方面会有问题，但鹤鹤以后的社会性会很好，能够自理。这对鹤鹤爸妈来说，算是孩子被确诊后相比起自闭症而言，最大的安慰。
至于鹤鹤未来如何，他们还不知道，但是他们已经准备好，无论出现什么问题，父母都将永远是孩子最坚强又柔软的依靠。
TIPS一
威廉姆斯综合征的特征
患有威廉姆斯综合征的孩子也存在黄金干预期，如果孩子能在早期得到确诊接受干预，身体机能和智商会比不干预的孩子要发展得好一些。
1、最典型即为心脏血管问题，主动脉瓣上狭窄和肺动脉狭窄都是典型表现。
2、血钙过高。孩子会因此变得易怒，晚上大哭大闹，无法安睡。如果孩子血钙不高，不要补钙和维生素d，特别缺就适量补充维生素d。因为威廉姆斯孩子的血管弹力不足，补钙会导致血管更加硬化，严重的甚至导致脏器的钙化或者硬化。
3、发育迟缓。常常接近42周后才出生，出生体重较轻，身高体重的发育也很缓慢，一般两岁才会走路，三岁才开口说话。
4、小时候多呈现低肌张力、关节松弛。长大后关节会逐渐僵硬甚至挛缩，需要靠物理治疗来改善。
5、智力低下。威廉姆斯的孩子绝大多数都有程度不等的智能不足，IQ大多在五六十之间。
6、疝气问题。这种现象也很普遍，其中得鼠蹊部疝气和脐疝气的机会较高。
7、喂食问题。不会自己拿东西吃，需要人喂，这与他们肌张力低下、吸吮吞咽的能力不足有关，随着年纪增加会逐渐改善。
8、脸部特征。有点朝天的小鼻子、人中较长、阔嘴、厚唇、小下巴、大耳朵、脸颊丰满、眼皮浮肿、牙缝过大、有些孩子小时候看不太出来，但随着年龄的增长，脸部特征会愈加明显。
9、学习障碍。他们对空间概念、数理逻辑和精细动作是弱点，主要体现在数学不行，理解不了1+1=2的意思，不愿意拿笔写字，注意力不集中。
10、特殊才能。听觉敏锐，对音乐感兴趣，语言表达能力不错，拥有华丽的形容辞藻，但可能因为智商不够他／她自己也不会完全明白所说话的含义。社交能力及记忆力也是这群小孩的专长。
TIPS二
追踪检查
孩子被确诊后，追踪检查很重要，以下为依据美国小儿科医学会遗传委员会建议的威廉姆斯综合征追踪检查项目：
相 关 阅 读
威廉姆斯综合症，他们被换作“小精灵”
威廉姆斯综合症是一种非遗传性症状，在活着出生的婴儿中，大约每两万人就有一个患有威廉姆斯综合症。由于它在发生前无法预测，因此给很多婴儿以及家庭带来了生理和心理上的巨大痛苦。
在我们反复查阅相关的医学资料后发现，我国国内对于威廉姆斯综合症的研究和资料甚少，而这些患儿也依然是一群从来不为人们所了解的孩子。
作为媒体，我们急切的想要让更多的人了解这种罕见病，却对该如何以媒体的角度去帮助他们而感到举足无措。
出于患儿家庭作为普通人的敏感与不安，我们做不到对他们进行更加深入的探访，因为大众过多的询问与关注对于患儿及其家庭来说并不是一件多么好的事。
同样，我们的力量有限，无法追根溯源、真正解开威廉姆斯综合症儿童的患病之谜。我们只能努力搜集一切可以找到的资料让更多的读者看到，并且以扩散式的传播方式让更多的人能够关注和了解威廉姆斯氏综合症。”——哇靠君
威廉姆斯综合症：
威廉姆斯综合症是一种非遗传性症状。在活着出生的婴儿中，大约每两万人就有一个患有威廉姆斯综合症，发生前无法预测。它带来生理和发展双重问题，包括过度的社会人格，以及身体上的问题：心脏缺陷、肾脏损伤及缺乏协调性等，或许还会伴随肌肉无力。在一些病例中可以发现的不同的大脑损伤问题。
威廉姆斯综合症由第七号染色体缺失两对基因造成。拥有威廉姆斯综合症的病人通常热爱音乐并且极度友善。患有婴儿高钙血症的孩子很典型地表现出与威廉姆斯综合症的孩子一样的行为及教育问题。因此在在对病症的描述中，将他们归在一类。
患儿身体特征：
在幼儿及刚出生的婴儿中，从以下迹象可以看出他们患有威廉姆斯综合症：
1 吸吮有困难，导致喂食困难；
2 血液中钙含量高；
3 嗜睡；
4 身体发育迟缓；
5 斜视。
另外，所有患威廉姆斯综合症的人似乎都有心脏问题，主要是主动脉瓣上狭窄,这一种情况有时会发展为更为复杂的心脏问题。
患儿面部特征：
这些特征被称为“小精灵特征”。他们有很典型的宽大的嘴和大而松弛的下唇，鼻尖向上翻，稍稍凸出的脸颊和不规则的牙齿，牙缝很大。
患儿精神特征：
1 饶舌且话语不连贯；
2 情绪大幅波动；
3 保持注意力时间短；
4 过于沉迷某种兴趣；
5 对噪音过于敏感。
威廉儿童育婴指南：
语言与交流
在学前期，威廉儿童的语言发展也许比较缓慢，然而在学龄期，他们通常显得表达能力很强，掌握很大的词汇量，能用复杂的词组并善于引用，给人留下深刻的印象。在与人交往之初，这一点也许会使陌生人感到可亲可爱，并给他们留一种友好的印象。不幸的是，威廉儿童的谈吐中有一种过于追求华丽辞藻的倾向，因而别人认为他们是为了吸引他人的注意力，或是无聊。另外，威廉儿童还偏好使用过于复杂的语言，与他们实际要表达的意思并不相符，这在某种情况下会给他们自己造成更大的困难。如果一个孩子对语言交流的细微方式不敏感，比如谐趣话等，他们恐怕很难理解别人的意图，也许会把别人对他们的评论当成批评。为了减轻他们的忧虑，常常需要温和地将情况解释给他们听，或者和蔼地与他们交谈。
认知及动作困难
许多威廉儿童在进行粗大动作的活动时感到困难。了解了这一点，我们就可以理解为什么他们畏惧高度，因而造成他们在攀爬或下楼梯方面产生问题。他们会显得笨拙，步态尴尬，并在手与眼的协调上有困难，在抛球和使用剪刀方面显得力不从心。给孩子做一些能诱导和改善他们空间视觉和动作技能的练习很重要，这将有助于读、写等更高级技巧的发展，并使孩子和看护者都能建立信心。
阅读和写作
威廉儿童拥有很好的口语能力，其中包括对声音和词语有很好的记忆力以及很好的声音顺序技巧。利用这些优势教导他们阅读很可能比用视觉引导更有效，把有关他们自己兴趣或嗜好的书介绍给他们，也可以鼓励他们发展阅读兴趣。
写作将会是一个缓慢的过程，因为它需要良好的精细动作技巧。同样，利用孩子的爱好也是促进兴趣的有效方法必须（如，描蓦那些能吸引孩子兴趣的事物的词语）。要说明的是，这个方法必须有控制的使用，才是适当的做法。使用这种方法并不是让孩子只在牵涉到他们特殊兴趣的时候才有反应，而是使一项有意义有练习更容易进行。
注意力的集中和持续
教一个容易分心的孩子很困难，因而要牢记教学环境的重要性。如果孩子对噪音很敏感，那么即使极其微不足道的声音也会分散他的注意力。应当选择安静的无干扰的环境进行教学。孩子保持注意力集中了一段时间后就有奖励。这种奖励有助于延长孩子注意力集中的时间，使他能体验到完成一件任务的满足感。
情绪和行为困难
从外表看，威廉儿童可能会显得智能良好，从而掩盖了他们适应环境的真实能力（这种能力常常是有限的）。孩子也许会觉得周围环境的变化很可怕。如果某一常规被打破，面对新情况的预想会使孩子感到不安。这种不安可能导致焦虑，并以不同方式显示出来。孩子或会变得漠然、或是充满攻击性、或是敏感、或者出现睡眠问题、抓伤自己或产生单调重复的动作，如摇摆或磨擦。如果出现了这些现象，就必须找出原因。可能解决问题所需要的只是对新情况的一些解释，这些解释有助于孩子了解在新情况下应该怎么表现才适合。父母及看护者应当记住，孩子小时候做出的一些可接受的行为（如拥抱和亲吻陌生人），在孩子长大了以后就是不可接受了。孩子们需要消除对他们自己的行为的不安，并且需要了解某种情况可能引起的真实结果。另一个要点是给孩子持续的反馈，这样孩子就能学会期待别人的反应。这种反应是语言或行为的直接结果，得到这种反应还会增强孩子判断其行为是否合适的能力。
一定要记住，每个孩子都有自己的独特之处。创造能发挥这些长处的练习，有助于孩子完成有一定要求有任务，并取得成功，同样也使父母看护者能发现孩子原来隐藏的能力。可以发挥孩子的口语表达能力可以进行有指导的谈话，这些指导如果是写出来的则不易被孩子清楚地理解。威症孩子往往在音乐方面有着特别的天赋。如果在教他们学习某种技能时——比方说，记住穿衣服的顺序——辅以歌曲或节奏，可以提高教学效率。有些孩子还表现出另外一种特别的能力，那就是他们的面容、路线、过去的事情以及歌曲有着精确，甚至近乎刻板的记忆。
威廉姆斯综合症是随机发生的，每一个母亲，无论是否有家族史都有可能生育威廉姆斯综合症患儿，且目前该疾病尚无有效的治疗方法。因此妊娠期妇女进行产前筛查对预防威廉姆斯综合症婴儿的诞生具有极其重要的意义。
神经科学家逆转威廉姆斯综合征的行为症状
小鼠研究为这一罕见病症提供了新的认识，可能为其他神经疾病提供启示。
威廉姆斯综合征（Williams Syndrome，WS）是一种在影响美国约1/10000新生儿的罕见神经发育障碍，会导致一系列症状，包括认知障碍、心血管问题和极度友好或过度社交（hypersociability）。
在一项小鼠研究中，麻省理工学院（MIT）的神经科学家对这种过度社交的基础分子机理有了新的认识。他们发现，WS相关基因之一的丢失，会导致绝缘神经元并帮助其在大脑中传导电信号的脂肪层变薄。
研究人员同时表明，他们可以通过促进这一绝缘层也就是髓鞘质（myelin）的产生来逆转这一症状。该研究高级作者之一、MIT麦戈文脑科学研究所成员、James W. and Patricia Poitras讲席教授冯国平表示：这很重要，因为虽然WS是罕见病，但许多其他神经发育障碍和神经疾病都与髓鞘形成缺陷有关。
“这不仅对WS意义非凡，”冯教授说，“在其他神经发育障碍，尤其是某些自闭症谱系疾病中，这可能是一个新的潜在研究方向，不仅涉及病理学，还可能影响到潜在治疗方法。”
该研究的论文近日发表于《自然•神经科学》（Nature Neuroscience），哈佛医学院神经病学与眼科学教授何志刚也是论文高级作者。前MIT博士后Boaz Barak为论文主要作者兼高级作者，Boaz Barak现在是以色列特拉维夫大学首席研究员。
髓鞘形成障碍
WS是由7号染色体上一个片段的两个拷贝之一丢失导致的，该病会导致学习障碍，患者尤其难以从事需要视觉能力和运动技巧的活动，比如拼图游戏。部分患者还会表现出注意力差和过度活跃症状，而且更容易出现恐惧症。
在这项研究中，研究人员决定关注这一片段25个基因中的一个，也就是Gtf2i基因。基于对小组中该基因缺失的患者的研究，科学家将Gtf2i基因与WS患者的过度社交症状联系起来。
通过小鼠模型研究，研究人员设计出一种方法，特异性敲除前脑兴奋神经元中的这种基因，前脑包括皮质、海马体和杏仁核（一个对处理情绪十分重要的区域）。通过测量其与其他小鼠的交流时间，研究人员发现这些基因敲除小鼠的社交水平确实有所提高。这些小鼠还表现出了精细运动技能缺陷和非社交相关焦虑增加，这些也是WS的症状。
接下来，研究人员对来自小鼠皮质的信使RNA（mRNA）进行测序以确定哪些基因受Gtf2i缺失的影响。Gtf2i编码一种转录因子，因此能够控制很多其他基因的表达。研究人员发现，表达水平显著降低的基因中约有70%参与了髓鞘形成的过程。
“髓鞘质是包裹从神经元细胞体延伸出的轴突的绝缘层，”Barak说，“当它们性能不佳时，将导致电信号传导得更快或更慢，影响大脑活动的同步性。”
进一步研究显示，这些小鼠仅有约正常数量一半的成熟寡突胶质细胞，而这种细胞可以产生髓鞘质。不过，寡突胶质细胞前体细胞的数量正常，研究人员因此推测当神经元缺失Gtf2i时，这些细胞的成熟和分化过程会受到一定程度的损害。
这是令人惊讶的，因为寡突胶质细胞或其前体的Gtf2i并未被敲除。因此，研究人员认为，敲除神经元中的Gtf2i基因可能会一定程度上影响寡突胶质细胞的成熟过程。目前尚不清楚这种互动是如何进行的。
“这是我们目前感兴趣的问题，但我们不知道这是一种分泌的因子，还是另一种信号或活动，”冯教授说道。
此外，研究人员发现，与正常小鼠相比，Gtf2i基因缺失的小鼠中包裹前脑轴突的髓鞘质明显更薄，而且电信号更小，需要更长时间才能穿过大脑。
尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所神经系统发育与可塑性部门主任Doug Fields表示，这项研究是对胶质细胞（包括寡突胶质细胞）如何促进神经精神疾病进行开创性研究的一个例子。
“传统上，只有在破坏髓鞘质的疾病背景下才会考虑髓鞘质，比如阻碍神经冲动传导的多发性硬化。而近来一些研究逐步明确的是，髓鞘质中更细微的缺陷会导致神经元之间的通讯延迟，从而损害神经回路功能，”Fields说道。Fields没有参与这项研究。
症状逆转
目前关于髓鞘形成减少如何导致患者过度社交的详细机理还有待更精准的发现。研究人员推测，髓鞘质的缺乏会影响通常抑制社交行为的脑回路，使得小鼠更渴望与其他小鼠互动交流。
“这可能是一种解释，但究竟是哪些回路以及如何发挥作用，我们还不清楚，”冯教授说道。
研究人员还发现，使用改善髓鞘形成的药物来治疗小鼠，可以逆转这些症状。其中一种获得FDA批准、名为富马酸氯马斯汀（clemastine fumarate）的抗组胺药，目前正在进行治疗多发性硬化的临床试验，该病会影响大脑和脊髓中神经元的髓鞘形成。研究人员认为，在WS患者中测试这些药物是值得的，因为他们发现，与常规人类大脑样本相比，WS患者大脑样本中的髓鞘质更薄，成熟的寡突胶质细胞数量也更少。
“小鼠与人类不同，但在这个问题上却有相同的病理，意味着这是可以转化的，”冯教授说，“对于这些患者，如果你在早期恢复他们的髓鞘形成，则至少可以改善部分病症，这是我们的愿望。”
研究人员表示，此类药物可能主要帮助改善WS引起的社交与精细运动问题，而非因其他基因缺失造成的症状。此类药物还可能帮助治疗其他疾病，比如一些髓鞘质受损的自闭症谱系疾病，冯教授说道。
“我们认为这可以推广至自闭症和其他神经发育障碍。对于这些疾病，改善髓鞘形成可能成为治疗的主要因素，”冯教授说，“目前我们正在研究其他神经发育障碍的动物模型，以了解它们是否存在髓鞘形成缺陷以及改善髓鞘形成能否改善某些缺陷病理。”
原文标题：
Neuroscientists reverse some behavioral symptoms of Williams Syndrome
来源｜好医师
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