健康的菌群是相似的，不健康的却各有各的不同

“安娜·卡列宁娜假说”告诉我们：“不幸的微生物各有各的不幸。”

图片来源：David Gray /Reuters

作者 ED YONG

翻译 阿金

审校 郭思瑶

2012年，Rebecca Vega Thurber 看着自己三年多来的大型水下实验结果，难掩失望之情。

从2009年起，她的实验团队就在佛罗里达群岛的珊瑚礁到处游走。在一些地方，他们将珊瑚暴露在氮和磷的环境中，模拟农业排放污染礁石的情形。在其他地方，他们使用铁丝网来阻隔鱼群，模拟过度捕捞的情形。他们想了解这些环境压力是否会扰乱珊瑚礁和数百万亿以其为生的微生物之间的关系，以及是否会最终导致珊瑚礁死亡。

科学家已经在人类身上进行了数百次类似的研究。他们比较健康的人和生病的人，寻找他们体内微生物的不同——大量的细菌和其他微生物群落共享我们的身体。他们并不是寻找特定的致病菌，比如一些典型的传染病：瘟疫、麻风病或者肺结核。他们找的是失衡的状态：一些微生物起到关键作用，另一些则退入暗处，而微生物群落整体情况变差了。

这也就是 Vega Thurber 期待在珊瑚礁研究中发现的。但是她的博士后 Jesse Zaneveld 在分析了实验结果后发现并不是那么回事儿。过度的养分和消失的鱼群同时改变了珊瑚内的微生物，但是改变方式截然不同。“三年研究结束后的日子反而更灰暗了。”Vega Thurber 说道，“许多学生快要双手抱头痛哭一场。”但是 Jesse 却认为：“我觉得我看到了一些奇怪的地方。这也是一种模式，但并不是我们所期待的模式。”

“压力过大”的珊瑚导致其中的微生物更变化多端。它们不是往某一个特定方向变化，而是往各个方向变化。很快，在 Zaneveld 发现这点之后，他也认出了一种相同的模式，但这次是发生在黑猩猩身上。耶鲁大学的研究人员研究了感染疑似 HIV 病毒的黑猩猩肠道内的微生物群，结果发现这些微生物群也更加“多变”了。

Zaneveld 和 Vega Thurber 现在认为这种趋势适用于无论是在珊瑚、黑猩猩还是人体内的所有微生物。起先，所有的宿主都使用各种手段控制共享他们身体的种种微生物。当宿主受到来自外界的压力、或者生病的时候，他们体内的微生物也随之发生变化。但是他们的变化是随机的，无法预测的。它们不是变成某一种特定的病变状态。相反的，它们走上了一条无法预测的道路，产生了各种各样的新状态。

因为每种受干扰的微生物群有自己独特的变化模式，像小雪花一样，“我们一开始称其为‘雪花假说’。”VegaThurber 总结道，“但是现在这个词有许多负面的含义。”所以，Zaneveld 将其改称为“安娜·卡列宁娜假说”，来源于列夫·托尔斯泰同名小说的首句：幸福的家庭各个相似，不幸的家庭各有各的不幸。同样地，每种病变的微生物群都有各自病变的方式。

这个假说有点像病变微生物群的大统一理论。“我们从珊瑚开始实验，但是也开始在人类研究中看到相同的模式。”VegaThurber 提到，“现在有些事情我无法视而不见。当我看到一份比较健康和生病个体之间的微生物群报告之后，这种模式就会在我脑海中浮现。”

这意味着‘一揽子方法’在调控微生物群的时候并不奏效。

在追溯过去研究的过程中，她和 Zaneveld 发现“安娜·卡列宁娜假假说”影响着酗酒者、吸烟者的身体、肠道受感染的小鼠和生活在酸性水环境中的海绵动物。免疫系统是控制微生物群的关键因素，所以一些由于免疫系统被抑制或过度活跃而引发的疾病也能够激发“安娜·卡列宁娜效应”，比如HIV、1型糖尿病、克罗恩氏病（Crohn's disease）和其他免疫相关疾病。

“在我自己的研究数据中，我是不是忽视了这种现象？既是也不是。”科罗拉多大学波尔得分校（University of Colorado Boulder）的 Valerie McKenzie 说道，他研究的内容是青蛙皮肤内的微生物如何应对致命真菌。“在感染之后，我们确实看到了群落的扩散。我回想起不久以前在一次讨论中就展示过我们的发现，但是当时不知道如何解释。直到读过了这篇论文以后，我会再重新审视一下我的问题。”

并不是每一个过去的研究都符合这种模式。在一些情况中，科学家发现压力或者疾病会以一些特定的方式改变微生物群。但是 Vega Thurber 声称此类的结果往往来自于简化实验，主要涉及在严格控制的条件下研究实验室内的动物。而“安娜·卡列宁娜模式”则来自于纷繁复杂的真实环境。如果宿主无法控制自身的微生物，他的身体就会被来自外部环境或者是食物中的微生物入侵。这些潜在的入侵者变化多端，从一种模式变成另一种，这也就是为什么不受外来干扰的微生物群会以一种相当相似的方式变化。

这也许能够解释微生物群研究中一些令人困惑的差异性问题。例如，早期的研究显示胖子和瘦子的差别在于体内所含的两组主要肠道细菌的比例不同——胖子体内厚壁菌（Firmicute）更多而拟杆菌（Bacteroidete）更少。但是后来的研究发现这样的“F/B比例”并不总是跟肥胖有关，跟其他也没什么关系。胖子和瘦子体内的肠道微生物在任何一项研究中都看着不同，但是这些不同都不能解释所有的研究结论。这总是显得有些奇怪，但是如果“安娜·卡列宁娜假说”是正确的，那就说得通了。

“现在是检验这个理论的好时机”来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的Katherine Pollard说道。她领导的一项研究就是重新分析肥胖数据。她注意到微生物群研究开始长时间地追踪志愿者，最后数据变得多到足以能够确切地检验“安娜·卡列宁娜效应”。现在她想了解同样的理论是否能够用到个体内微生物以外的事物上。“微生物群的绝对水平是不是更加多变了？”她好奇道，“那基因或者微生物群产生的化学/生物分子又如何呢？”McKenzie 还补充道：这些压力过大的微生物群真的是随机变化的吗？或者这些特征能不能帮助我们预测它们更倾向什么样的变化？

所有这些疑问对微生物群研究都有重要意义。许多科学家都在寻找治疗人类疾病的方法，疾病名单很长，包括过敏症、糖尿病、炎症性肠病、癌症、哮喘等等。他们试图改变微生物群，无论是通过设计出更优质的益生素，还是将整个微生物群落从健康的捐赠者体内移植到生病的受体中。但是如果微生物的变化是随机控制的，那么这就很难断定某一特定群落是否已病变，同时也很难发展出标准化的有效方法将其导回正轨。

Zanevel 和 Vega Thurber 的观点是“建议微生物不能仅用‘好’与‘坏’来区分。”芝加哥大学的 Maureen Coleman 说道，“这意味着‘一揽子方法’在调控微生物群的时候并不能奏效。”

“同样重要的一点是，甚至在健康的微生物之间也有很多的不同之处。”Pollard 补充道。人体内微生物的变化要比基因组变化的种类还要多，而且我们还不知道原因。曾有两项大型的研究，考察过上百种因素，包括饮食、用药史、年龄和体重，也只能解释8%到19%的人类微生物的变化类型。就像我去年报道的那样，这意味着我们尚不了解什么因素导致你我体内的微生物群不同，更不要说判断哪种微生物群更健康了。

就像 Pollard 最后说的：“我们不应该假设我们的微生物群大家庭只有一种幸福方式。”

原文链接：https://www.theatlantic.com/science/archive/2017/08/a-grand-unified-theory-of-unhealthy-microbiomes/537945/

论文信息：

【题目】Stress andstability: applying the Anna Karenina principle to animal microbiomes

【作者】Jesse R. Zaneveld,YPERLINK  \l "RyanMcMinds, YPERLINK  \l "Rebecca Vega Thurber

【期刊】Nature Microbiology 2, Articlenumber: 17121 (2017)

【日期】24 August 2017

【编号】doi:10.1038/nmicrobiol.2017.121

【链接】https://www.nature.com/articles/nmicrobiol2017121

【摘要】All animals studied to date are associated with symbioticcommunities of microorganisms. These animal microbiotas often play importantroles in normal physiological function and susceptibility to disease;predicting their responses to perturbation represents an essential challengefor microbiology. Most studies of microbiome dynamics test for patterns inwhich perturbation shifts animal microbiomes from a healthy to a dysbioticstable state. Here, we consider a complementary alternative: that themicrobiological changes induced by many perturbations are stochastic, andtherefore lead to transitions from stable to unstable community states. Theresult is an ‘Anna Karenina principle’ for animal microbiomes, in whichdysbiotic individuals vary more in microbial community composition than healthyindividuals—paralleling Leo Tolstoy's dictum that “all happy families lookalike; each unhappy family is unhappy in its own way”. We argue that AnnaKarenina effects are a common and important response of animal microbiomes tostressors that reduce the ability of the host or its microbiome to regulate communitycomposition. Patterns consistent with Anna Karenina effects have been found insystems ranging from the surface of threatened corals exposed to above-averagetemperatures, to the lungs of patients suffering from HIV/AIDs. However,despite their apparent ubiquity, these patterns are easily missed or discardedby some common workflows, and therefore probably underreported. Now that asubstantial body of research has established the existence of these patterns indiverse systems, rigorous testing, intensive time-series datasets and improvedstochastic modelling will help to explore their importance for topics rangingfrom personalized medicine to theories of the evolution of host–microorganismsymbioses.

阅读更多

▽ 故事

▽ 论文推荐

▽ 论文导读

内容合作请联系

[e-mail]