清华尹航团队：发现免疫调节剂新机制，助力药物研发

尹航团队发现的 TLR8抑制剂因具有新颖的分子机制，很可能成为该领域的“范式转换”之作。

作者 颜磊 (清华大学基础分子科学中心博士研究生)

编辑 谭坤

类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病折磨着全世界数千万患者。过度激活的免疫系统攻击自身正常组织导致很多严重的疾病。只有当免疫系统保持巧妙的平衡，人体才能健康。Toll 样受体家族（Toll-like receptors，TLRs）正是维持这一平衡的重要开关，它们在先天性免疫和获得性免疫中都发挥着重要的作用。TLR8是这个免疫受体家族的重要成员，能够特异性地识别细菌或病毒的单链 RNA。同时，在一些癌症和自身免疫性疾病中 TLR8也起到关键的免疫调节作用。但缺乏高效、特异性的抑制剂成为了研究TLR8生物学意义、治疗相关疾病的瓶颈。

最近，国家“千人计划”特聘专家、清华大学药学院、基础分子科学中心尹航教授团队报道了第一例 TLR8的特异性小分子抑制剂，并以新颖的分子机制填补了该领域的空白，文章于11月20号发表在《自然·化学生物学》上（Nature Chemical Biology，论文信息见文末），并被选为当期封面文章。

这是全球首个TLR8的高效特异性抑制剂，使了解TLR8介导的疾病发病机制成为可能。

研究人员利用高通量筛选方法从14400分子中找到了4个候选苗头化合物。并以此为基础进行了一系列构效关系研究，最终设计出 CU-CPT8m、CU-CPT9a、CU-CPT9b 等半数抑制浓度仅为纳摩尔甚至皮摩尔级的高效抑制剂，而且它们对其他 TLRs 几乎没有任何影响。研究人员还发现，这些分子对患有关节炎、骨关节炎、成人斯蒂尔病的病人组织表现出显著的抗炎效果。

CU-CPT8m结构式

来自日本东京大学的合作者成功培养出 CU-CPT8m 和 TLR8的共结晶。研究人员依据晶体结构和构效关系确定了抑制剂的分子机制。

TLR8-CU-CPT8m的晶体图像

来源：Nature Chemical Biology

一般而言，免疫受体感知到病原体时才发生激活，而治疗方法是用抑制剂将激活状态的免疫受体恢复到非激活状态。而 CU-CPT8b 等分子在 TLR8激活之前便将其锁死在非激活状态，使其不能再被激活。

尹航教授打了个巧妙的比喻：“人们想从外面把敞开的大门关闭，但我们发现从门里面锁上大门，它就永远不会被打开。”

全球范围内，自身免疫性疾病是仅次于心血管疾病和癌症的第三大类疾病，患者往往长期患病不愈，甚至致残。因此，自身免疫性疾病的药物研发也是热门领域。全球销量前五的药物中有三个为缓解此类疾病的抗炎药物。但这些药物都是以传统机理设计，价格昂贵，且有副作用。尹航团队发现的 TLR8抑制剂因具有新颖的分子机制，很可能成为该领域的“范式转换”之作。

尹航教授还谈到了自己对药物研发以及国内现状的看法：“研发一类新药在中国还处于起步阶段，只有屈指可数的成功案例，也是我们国家产业转型的重点部署行业。我们下一步的工作重点集中在产学研结合和成果转化上，致力于发展我们中国自主研发的小分子免疫调节剂。从这个工作，我们也可以看到，对基础科学问题的崭新理解可以开拓药物研发的新策略、新方法，和我们的日常生活息息相关。化学生物学还是一个新兴学科，国家自然基金委也做了重点部署，在2018年成为一个独立的资助方向，体现了政府和专家对这个领域的重视和信心。”

目前，尹航团队已对该系列TLR8抑制剂递交了专利申请，并准备在未来两年内开展动物研究和临床试验。如果该系列抑制剂最终成为临床药物，对患者是好消息，也有助于提升我国在新药研发领域的国际竞争力。

尹航教授本科毕业于北京大学，在美国耶鲁大学取得博士学位，2007年开始在美国科罗拉多大学独立开展研究工作。2014年，尹航教授从科罗拉多大学终身教授的岗位上毅然回国，入选国家“千人计划”，成为清华大学基础分子科学中心创始成员，随后又加入2015年新成立的清华大学药学院。他希望以清华大学“行胜于言”的校风，为中国的化学生物学和药物研究献自己的力量。

尹航教授

尹航团队一直深耕免疫调节剂领域。除了首个TLR8的小分子抑制剂，该团队也曾首次报道了TLR1/2的小分子抑制剂、激活剂；TLR3的小分子抑制剂和 TLR5的小分子抑制剂，并获得多项专利，处于该领域领先位置。目前尹航教授在清华大学药学院、基础分子科学中心从事免疫调控、细胞外泌体等方面的研究。

参考文献：

1、  Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of itsresting state. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64.

2、  Drugging Membrane Protein Interactions. Annu. Rev. Biomed. Eng.2016, 18, 51-76.

标题 Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state

期刊 Nature Chemical Biology

作者 Shuting Zhang, Zhenyi Hu, Hiromi Tanji, Shuangshuang Jiang, Nabanita Das, Jing Li, Kentaro Sakaniwa, Jin Jin, Yanyan Bian, Umeharu Ohto, Toshiyuki Shimizu & Hang Yin

doi:10.1038/nchembio.2518

发表日期 

Published online:20 November 2017

摘要 

Endosomal Toll-like receptors (TLR3, TLR7, TLR8, and TLR9) are highly analogous sensors for various viral or bacterial RNA and DNA molecular patterns. Nonetheless, few small molecules can selectively modulate these TLRs. In this manuscript, we identified the first human TLR8-specific small-molecule antagonists via a novel inhibition mechanism. Crystal structures of two distinct TLR8–ligand complexes validated a unique binding site on the protein–protein interface of the TLR8 homodimer. Upon binding to this new site, the small-molecule ligands stabilize the preformed TLR8 dimer in its resting state, preventing activation. As a proof of concept of their therapeutic potential, we have demonstrated that these drug-like inhibitors are able to suppress TLR8-mediated proinflammatory signaling in various cell lines, human primary cells, and patient specimens. These results not only suggest a novel strategy for TLR inhibitor design, but also shed critical mechanistic insight into these clinically important immune receptors.

链接

 https://www.nature.com/articles/nchembio.2518

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