国产仿制药因含致癌物被召回，为何多国却警告患者不要随便停药？
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撰文 徐文慧
编辑 魏潇
在长生生物疫苗造假事件进一步发酵的背后，另一药品质量事件也掀起了风波：浙江华海药业因降压原料药缬沙坦（Valsartan）中检测出致癌杂质，引发了全球范围内近 30 个国家的紧急召回。
更加令人感到困惑的是，多国在召回药品的同时，还做出了让正在服用相关药品的患者不要停止用药的建议。
这项看上去违背常识的建议显然令人疑惑，但实际上，个中缘由远比我们想象的要复杂。
事件起源自 7 月 6 日：中国医药出口的代表性公司、全球范围内抗高血压原料药缬沙坦的主要制造商华海药业，当晚刊登了一则公告，表示“公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺”。
亚硝基二甲胺究竟是何方神圣？
N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA），又称为二甲基亚硝胺（dimethylnitrosamine，DMN），是一种半挥发性有机物，也是多种工业生产的副产品。
NDMA 具有强肝脏毒性，被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）所属机构国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）列为 2A 类致癌物质，即对人体致癌的可能性较高，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限，只能说明长期服用可能致癌。
IARC致癌物质等级及举例
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华海药业的缬沙坦原料药主要销往国外，因此欧洲药品监管局（EMA）在当地时间 7 月 5 日发布公告，展开了对含有缬沙坦活性物质药物的审查，并表明在审查期间欧盟各国政府需要召回由浙江华海提供的含有缬沙坦的药物。
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随后德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。
截至 7 月 17 日，EMA 表示含有来自浙江华海缬沙坦的药品已全部召回，欧盟各地的药店和供应商不再提供这些药品。美国 FDA 也展开了含有缬沙坦的药品召回行动。
然而，各国的召回公告中都提到了看似不可思议的一个建议：正在服用含缬沙坦药物的患者药不能停。
美国 FDA 在召回中指出，对于患者和医疗保健专业人员，由于缬沙坦是用于治疗严重疾病的药物，服用含有缬沙坦药物的患者应该继续服药，直到找到替代产品。
EMA 则在审查中表示，现在提供有关 NDMA 对患者构成可能的长期风险的信息还为时尚早，NDMA 杂质的影响虽然需要进一步评估，但没有直接风险，建议服用缬沙坦的患者不要停止用药，除非他们的药剂师或医生建议他们这样做。
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既然 NDMA 是 2A 类致癌物质，对人体致癌的可能性较高，为什么欧美相关监管机构在发布审查报告和召回公告的时候，还是建议正在用药的患者不要停止服用呢？
实际上 NDMA 广泛存在于日常食物、饮品、烟草、橡胶制品等物质中，但含量极低，而啤酒、熏制食品、鱼肉、食品加工厂、化妆品厂则是其重点潜在释放源。NDMA 还是以氯或二氧化氯消毒自来水时的可能副产物，美国环境保护署（United States Environmental Protection Agency，US EPA）已规定：日常饮用水中的 NDMA 最大容许浓度为 7 纳克/升。
熏肉烤肉中也含有 NDMA
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荷兰药物评价委员会（Medicines Evaluation Board，MEB）表示：使用含有 NDMA 杂质的药物时，患者实际患上癌症的可能性很小，与经常食用烤肉导致的癌症风险相当。
瑞典药品署（Medical Products Agency，MPA）和挪威药物署（Norwegian Medicines Agency，NMA）表示：NDMA 是我们每天都可能少量接触到的一种物质，比如食用熏制食品。
“吃一口即命丧黄泉”的说法未免过于骇人听闻，高血压患者在没有医生的指导下也不能随意换药停药，NDMA 虽然是 2A 类致癌物质，目前也没有出现因服用此次事件中的药品而出现健康问题的例子，“药不能停”是多国综合多方面因素给出的科学建议。
那么，NDMA 这一引发召回事件的“罪魁祸首”，到底是如何出现在华海药业制造的缬沙坦中的呢？
在最早的公告里，华海药业表示杂质来源是缬沙坦生产工艺产生的，“且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。”但在同一天内，缬沙坦专利的曾经拥有者——全球制药巨头诺华（Novartis）公司却表示，该公司经自查缬沙坦产品并无 NDMA 杂质残留。
要了解这一纠葛，首先要明确缬沙坦是原料药而非制剂药。
原料药指用于生产各类制剂的有效成份，是由化学合成、植物提取或生物技术所制备的，无法直接服用，需要进一步加工。而制剂药是可以直接用于防病治病的一类药品，根据药典、药品标准、制剂规范等规定的处方加工或提取后制成的。
缬沙坦作为一款高效的抗高血压类药物，在全球范围内广泛使用， 2012 年 9 月诺华拥有的缬沙坦专利到期之后，美国 FDA 批准其他制造商生产其仿制药，华海药业就是其中之一。在生产缬沙坦仿制药的工艺上，华海药业也在 2012 年做出了改变。
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EMA 、美国 FDA 和英国药品和保健产品监管署（MHRA）在 7 月 17 日的审查公告表示， NDMA 是华海药业未在常规检测中发现的意外杂质，是华海药业在 2012 年工艺变更后产生的。而该药厂在改变工艺之前通过常规方法生产的缬沙坦，并未发现致癌物质，目前详细的制造工艺和流程信息正在收集中。
针对这一消息，华海药业在 7 月 23 日发表的澄清声明中称：“ NDMA 杂质是使用公司现行注册工艺正常生产过程中产生的微量工艺杂质，公司的工艺变更均经过各国药监部门批准，在符合法规标准的前提下合规生产。”
由于检测技术受限，各国的注册法规并没有制定缬沙坦中 NDMA 杂质的限度标准。
华海药业则在公告中表示，“公司正积极地与包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的各国监管机构进行主动沟通，希望尽快能够制定出（缬沙坦）原料药中关于 NDMA 杂质可接受控制限度的行业标准。同时，公司正对现有生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生杂质 NDMA。”
从杂质发现到药品召回，从工艺改进到标准制定，华海事件的曲折回旋将呈现一个怎样的结果和未来，正如 NDMA 的长期作用一般，仍需要有关部门与机构的进一步研究调查，以及来四面八方的冷静旁观。
主要参考资料（其余资料参见文中链接）：
http://stockdata.cs.com.cn/qcenter/new/stock-newsDetails.html?prod_code=600521.SS&id=1258447290980000100000585695406796&query=company_interim_announcement&resource=2
http://stockdata.cs.com.cn/qcenter/new/stock-newsDetails.html?prod_code=600521.SS&id=1258447290980000200010584219714221&query=company_interim_announcement&resource=2
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm613532.htm
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/07/news_detail_002991.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
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