12年不批新/存疑/恶性竞争，年销60亿活菌药品如何破局？
昨天，我们推送了一篇关于中国现有活菌药品的文章，因《2019中国肠道大会知情同意书》的一个误会，该文应演讲嘉宾的要求已撤回。
今天，热心肠小伙伴们迅速做了一点功课，根据手上已有资料创作了这篇文章，向你介绍一下中国市场现有的活菌药品概览、产品优势、存在的问题、新药研发建议并解答三个常见问题（FAQ）。
目前，中国市场共有31个国产和进口活菌药品，分别是：
其中涉及到16个菌种，每个菌种对应的产品数分别是：
主要为单一菌株产品，但也有2-4联多菌株产品：
除亿活、适怡、米雅、乐托尔、百赐益这五个进口品种外，其余为国产品种：
所有国产品种均在2007年之前获得药准字号，进口品种则主要在2007年以后获得批号，不同年份获批的产品数量统计如下：
有14个是处方药，17个是OTC：
据南方数据科学研究院的数据显示，目前中国活菌药品的年销售额大约为60亿元人民币，预测到2022年能达到100亿，大约合年增长12%-15%。
后郑筱萸时代的严格监管
在中国医药史上，2007年发生了一件历史性大事，那就是原国家食品药品监督管理局局长郑筱萸被执行死刑，乱批新药的疯狂行动得以终结。
从那时起，国家全面收紧了药品审批工作，很多在当时很难进行有效的药物代谢和效应动力学，也就是量化评估有效性和安全性的品类就此停止了审批脚步。
活菌药品就身处其中，目前在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的管理制度里，对化学、生物药品都有明确的规定和申报指南，但是对活菌药品没有清晰的规定。
因此，从监管的角度来看，活菌新药目前面临比较尴尬、模糊的局面。在这几年，不断有企业和团队与CDE进行沟通，CDE也有不少老师在密切关注全世界相关领域的进展，但目前并没有明确的开发、监管路径发布。
或迎破局之机
随着微生物组特别是肠道微生物组研究的迅猛突破，情况或迎来转机。
基因组等组学工具、大数据和人工智能等算法、系统生物学研究体系都为针对活菌药品的药物代谢和效应动力学研究提供了量化工具，评估活菌药品的有效性和安全性都更为可靠。
同时，美国监管机构则对活菌药品进行明确定义并发布了监管规则，深圳未知君生物科技有限公司CEO谭验博士在一个演讲中曾这样介绍：
“2013年7月份的时候，用FMT治疗复发性艰难梭菌感染，第一次进到了美国FDA指南。FDA是从2013年开始，进行各种各样的产业界、学术界、医学界和监管界的相关探讨，于是有了第一个关于FMT的规范”。
“然后到了2016年，第一次有了活菌类生物制剂的药物的一个整体指南，里面包括了FMT，包括了单菌药物，也包括了复合菌药物，是整体的一个申报监管措施”。
这为中国的监管机构提供了绝佳参考，也点燃了众多活菌药品研发企业和团队的新希望，中国的活菌新药研发或迎来破局之机。
之前已获批取得批号的活菌药品守着一些得天独厚的优势，这使得它们备受关注，个别产品还有望成为明星品种。我们尝试从4个方面来剖析下这些优势。
独特身份
比起食品、保健品身份的益生菌产品，活菌药品的药品身份赋予了它们非常重要的身份属性。以合法身份进入医药流通渠道，进入医生处方这样的优势不必多说，我们需要特别提醒的是，从研究角度来看，药品身份带来临床研究的重大优势。
在医院临床研究中，食品、保健品属性的产品申报适应症研究不容易，很可能伦理审查这第一关就难以逾越，而已获批的药品却不难。
活性保障
根据监管要求，大部分的活菌药品需要冷链运输，药厂、医院、药房等在这方面一般都会严格执行，因此比起一些在运输通路、货架上常温保存的产品，已有药品可能具有维持产品活性的优势。
当然，关于益生菌类产品是否一定需要活菌的问题存在争议，我们会在文末的FAQ中解答这个问题。
高性价比
在京东大药房上，单买一盒“金双歧”仅需要35元，而如果一次性购买10盒，只需要31元/盒，这可是含有三个不同菌株、有严格监管、经冷链物流配送的三联活菌药品，每盒含有36片0.5g的菌片，量也非常充足。
这比众多食品、保健品属性的益生菌产品便宜很多。
低研究成本
由于微生物组研究非常火热，很多临床医生、基础研究者会有强烈的意愿主动发起一些研究，比如南昌大学的陈廷涛和江西省肿瘤医院李金高团队就曾经发起过这样的研究：
陈廷涛+李金高等：培菲康减轻鼻咽癌患者放化疗后的口腔黏膜炎
Cancer[IF:6.537]
① 纳入99名进展期鼻咽癌患者，按2:1随机分组，在放化疗开始后，每天两次，每次摄入3粒益生菌制剂或安慰剂；② 益生菌为获SFDA批准的药物Bifico（培菲康），菌株分属于长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌；③ 口腔黏膜炎评分分别为0/1/2/3的患者比例分别为：0%/0%/54.29%/45.71%（对照组） vs 12.07%/55.17%/17.24%/15.52%（试验组）；④ 益生菌显著降低因放化疗造成的CD4和CD3细胞减少的幅度（增强了免疫响应），并明显恢复了肠道菌群多样性。
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics to reduce the severity of oral mucositis induced by chemoradiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinoma
12-06, doi: 10.1002/cncr.31907
这是一个典型的临床医生发起的研究，利用培菲康的药品身份顺利通过伦理，在临床对特定适应症进行干预并取得一定效果的范例。纳入了99个病例，但整个研究的投入并不多，比新药研发的I、II、III期临床试验所需投入少很多。
当然，目前在中国市场的活菌药物还存在着一些亟需解决的问题，主要是四个方面，我们逐个来看一下。
循证严重不足
如前面所说，目前已有的活菌药品，尤其是国产品种缺乏充分的循证支持。除了上面提到的培菲康应对鼻咽癌患者放化疗后的口腔黏膜炎的研究，几乎看不到其他类似在国际期刊上发表的随机对照试验（RCT）结果。
因此，它们在临床中的应用范围（适应症）有限，医生的认同度不高，甚至还有一些医生会提出质疑，大部分时候活菌药品起到辅助用药的作用。
产品数量虽然有限但是也呈现出碎片化问题
虽然只有31个上市品种，但涉及16个菌种，从单菌到4联菌株，产品呈现出碎片化的情况，在循证严重不足的情况下，即便全中国市场只有这31个产品，对医生开具处方、患者购买OTC产品来说，都可能会造成选择困难。
目前，有几个品种在销售上逐步拉开了与其他品种的距离，头部效应开始体现，在有效的临床循证证据的加持下，可能会有针对特定适应症的明星品种产生。
获批适应症有限，但是被滥用、宣称包治百病
大部分活菌药品的主要适应症是胃肠道症状，尤其是慢、急性腹泻，其实是非常窄的，而且如前面所说，主要起到辅助治疗的作用。
但是在实际推广过程中，不少厂家采用各种方式，引导医生扩大应用范围；包括一些医生也会根据人体微生物组研究的一些结果，将活菌药品应用在非对症疾病上；更有甚者，宣传活菌药品可包治百病。
这都不利于活菌药品的良性发展。
恶性竞争
此外，虽然前景非常广阔，但是活菌药品也不能有效规避其他药品竞争的顽疾。一些厂家之间会互相攻击，影响整个领域的“观感”，进一步降低医生、患者对活菌药品的信心。
同时，活菌药品面临食品、保健品属性的产品竞争，特别是OTC药品，在药店等处受到很大冲击，这都是从业者需要特别正视的问题。
在《谭验：近90%菌群制药公司在美国，为什么中国却可能弯道超车？》一文中，谭博士充分阐述了中国菌群制药领域的前景，我们对此非常认同。
下面是我们对创新者的一些建议。
时刻跟进产业政策和监管动向
我们在前面提到，美国FDA针对活菌药品有明确的监管规定和研发指南，但是中国监管机构还未有清晰的思路。我们需要密切跟进相关产业政策和监管动向，尽量避免在毫无把握的情况下切入到新药开发。
当然，也不能因为暂时的监管缺失而畏手畏脚，因为有不确定性，才会更考验创新者的眼光和勇气。
哪些值得做
我们和产业里的很多科学家、医生和产业界人士有类似观点，对活菌药品这个领域的前景表示乐观，特别是对三个方面要重点提醒。
一是对任何研发团队初步证明有效的菌株要敏感，如果可能，合作开发或买断相关菌株，并尽快申请专利；二是在开发中注意活菌使用的个体化差异，努力开发个体化产品；三是留意工程化菌株的机遇，它们可能在众多代谢性疾病中大放异彩。
当然，工程化菌株涉及到基因工程操作，在监管上有何特殊规定，值得我们特别关注。
注意竞争门槛问题
从专业角度来看，活菌药品的开发在技术门槛方面可能并不高，因此面临特定尤其是常见适应症产品的激烈竞争。关于这一点，我们建议要充分研究抗PD-1肿瘤药物的竞争格局，要努力寻找到产品的独特突破口。
同时，对于已有药品而言，也要注意在监管规定和研发指南明确后，可能有人迅速布局新产品，已有品种的先发优势可能被消灭。
最后，务必提醒益生菌领域乱象丛生，药品面临食品、保健品的竞争，这在其他药品领域比较罕见，一定要努力规避相关竞争风险。
对于益生菌产品，只有活菌有用，而死菌无效吗？
不能绝对这么认为，请看案例：
Nature子刊：补充Akk菌可改善胖人代谢，死菌效果好
Nature Medicine[IF:30.641]
① 一项随机双盲安慰剂对照试验，40名超重/肥胖的胰岛素抵抗者分为3组，2个干预组每天口服10^10的Akk菌活菌或死菌，持续3个月；② 安全性和耐受性良好，且未影响肠道菌群整体结构；③ 与安慰剂组相比，补充死菌显著降低了胰岛素水平、胰岛素抵抗和血浆总胆固醇，减少了白细胞计数和血液脂多糖，还略微降低了体重、脂肪量和臀围；④ 与干预前相比，补充死菌显著降低了肝脏疾病以及组织和肌肉损伤的血液标志物水平；⑤ 补充活菌的益处不显著。
Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
07-01, doi: 10.1038/s41591-019-0495-2
多菌株比单菌株有效吗？
关于这个问题，目前证据非常有限，单菌株和多菌株的益生菌研究，都有针对特定适应症有效的证据，因此不能绝对这么认为。
活菌安全么？
从益生菌食品、保健品和活菌药物的应用历史来看，总的说来是安全的，但也出现在免疫极为低下人群中造成菌血症甚至更严重感染的案例，具体移步下面两篇文章了解：
o 热点2018 | 益生菌不是灵丹妙药和空头支票，更不是骗局
o 12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用？
好了，关于活菌药品的分析解读，今天就跟大家分享到这里，希望对你有用。