热点2018 | 益生菌不是灵丹妙药和空头支票，更不是骗局！
本文主要作者：热心肠先生、刘薛。
主要内容
我们的明确支持和反对（科普内容）
背景介绍
益生菌：灵丹妙药还是空头支票
《柳叶刀》子刊文章的局限性
案例分析：曲解原文的“科普”文章
2018全球益生菌研究概览
最近一篇题为“益生菌到底是神药还是骗局”的文章，引起了很多专业人士的注意，很多人希望我们对此做一些评论和澄清，今天我们在《12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用》这篇文章的基础上，结合我们对2018年全球益生菌研究的总结，再次通过长文表达对益生菌的立场、观点和态度，以飨读者。
1. 我们的明确支持和反对（科普内容）
① 我们支持认为，益生菌的研究和产业化有较为深厚的科学理论和实践支撑，大量科学家和产业化人士为此付出过艰辛的努力；
② 我们支持认为，商品化益生菌存在过度宣传等乱象，有些商家确实存在可被认定为“骗局”的对消费者的欺骗、欺诈行为，有坚守的研究者、产业界人士、政府监管和媒体人士应坚决反对任何破坏益生菌产业健康发展的行为；
③ 我们支持特定益生菌可能对特定人群的特定状况有效，但益生菌的商业宣传应回归循证，企业应以扎实的科学和临床证据（包括有效性和安全性证据）作为益生菌产品推广的根基；
④ 我们支持并期望看到更多设计严谨、结论可信的临床随机对照试验，试验过程应充分考虑菌株特异性，试验结果应明确说明菌株，且不论结果是有效还是无效，都应客观公布，成为促进益生菌行业健康发展的标配；
⑤ 我们支持认为，个性化益生菌干预方法是未来科研和转化研发的重点方向，但目前仅处于起步阶段，还没有成熟解决方案；
⑥ 我们支持研究者、临床医生、企业界人士更加重视益生菌产品的安全性评估，以确保有需要的人群能安全使用益生菌；
⑦ 我们支持认为，媒体应审慎客观而非过度解读最新研究成果，不应将特定益生菌针对特定适应症的有效或无效结论，推导到整个益生菌领域。
① 我们反对“益生菌万能论”和“益生菌无用论”两种极端观点，我们反对认为益生菌行业是骗局，对特定益生菌、整个益生菌行业的评价应以全面而非片面甚至单一的科学事实和证据为依据；
② 我们反对别有用心的商家和媒体炒作益生菌，并将益生菌神话成包治百病的“灵丹妙药”，大部分疾病和症状或不能靠吃益生菌来改善和治愈；
③ 我们反对将肠道菌群的强大功能演绎成益生菌产品的功能，我们反对并会明确揭露这样偷换概念、伤害益生菌行业健康发展的害群之马；
④ 我们反对向健康的婴幼儿以及免疫受损、老年或危重个体等人群推荐益生菌，除非有足够证据支持益生菌带来的益处大于其安全性风险；
⑤ 我们反对忽视和隐瞒益生菌的潜在安全性风险，在基础和转化研究中应时刻积累更多安全性证据；
⑥ 我们反对媒体不准确、过度解读益生菌相关研究，特别是对单一研究的解读，应结合对历史文献进行充分调研和评估再做结论。
（科普内容结束，以下内容建议专业人士阅读）
广而告之
2. 背景介绍
过去十几年来，科学家们在全世界范围内掀起了一场肠道研究热潮，至今势头不减。与人类历史上众多前沿科学的发展轨迹类似，声势浩大的基础研究正在促进“肠道产业”的萌生、发展和壮大。
在这其中，益生菌领域的研究与产业化走得最早最深入，其与消费者和患者的距离最近，但也伴随着诸多争议。
2018年，肠道特别是肠道菌群的研究继续保持火热势头，在Pubmed数据库中限定年份搜索Microbiome（微生物组）这个关键字，命中的论文数正式破万，达到11500余篇；而搜索Probiotic（益生菌），命中的论文超过3000篇。
研究的质量参差不齐，但总的来说，还是有一批设计严谨、结果可靠并经过有效同行评议的高水平研究，包括细胞和分子机制研究、动物和人体试验、临床随机对照试验等。
与所有备受关注的医学和生命科学学科类似，研究结果有正有负，特别是有关于特定益生菌针对特定适应症的临床研究，有些有效，有些则无效。
不过在2018年，先后两次在不同顶尖科学期刊上的背靠背论文，似乎夺走了所有关注益生菌的专业人士和普通大众的目光，两次激起了对益生菌的质疑，让从业者惊出一身冷汗。
前一次是在9月6日，《细胞》杂志背靠背发出了以色列魏兹曼研究所的两位Eran教授和团队主导的研究论文。一篇提醒在不同人的肠道里，益生菌的定植具有个体化差异；另一篇提醒在服用抗生素后，摄入特定益生菌，并不利于健康志愿者的肠道菌群恢复。
第二次则是在11月22日，《新英格兰医学杂志》背靠背发出了分别在美国和加拿大开展的，针对儿童胃肠炎的大规模益生菌临床随机对照试验，发现含有鼠李糖乳杆菌的两种益生菌均未取得效果。
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2018年9月17日，在《细胞》杂志的文章发出后短短11天后，由热心肠先生拟定提纲，李丹宜博士深度参与，我们组织了热心肠日报的主力创作人员，对2项新研究和其他28篇文献进行了解读，并以12000字的规模全面且充分介绍了益生菌研究。
我们从Cell论文到底说了什么、媒体如何引爆舆论而专业机构是如何回应的、关于益生菌我们最应该关注什么（有效性和安全性）等三个方面，深度进行了阐述，并明确提出更加完善和有说服力的临床研究、重视益生菌干预的安全性评估、深入菌株和生物学机制层面、个性化益生菌干预方法等等，应是未来益生菌科研和转化研发的重点方向。
在《新英格兰医学杂志》的两篇论文出来以后，我们没有再专门写文章解读，我们很明确《12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用》这篇文章已经充分代表了我们的立场和态度。
不过在2019年1月13日，在国内拥有众多用户的某医疗自媒体，在公众号上发表了一篇《益生菌到底是神药还是骗局》的文章，不准确“传播”了《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology（柳叶刀胃肠病与肝病学）的一篇社论。
很多关注益生菌的朋友把它转给了我们，我们很快认真阅读并翻译了The Lancet Gastroenterology & Hepatology 的原文，在与《益生菌到底是神药还是骗局》这篇文章对比的时候发现，后者标题里的“骗局”并不是原作者的意思，科普文的行文明显带有倾向性，感觉上权威性应该不错的医学公众号并不严谨。
这对很多有严谨的科学研究背景的益生菌并不公平，也非常不友好。我们认为有必要对此进行一些澄清解读，并再次明确我们的立场。
同时，2018年12月13日，热心肠先生曾在苏州昆山的一个研讨会上，作了题为“2018全球益生菌研究概览”的演讲，最近我们安排热心肠研究院的内容运营总监刘薛女士更新、优化了其中的数据和内容，今天也一并分享给大家。
结合对The Lancet Gastroenterology & Hepatology 原文的全文翻译、剖析《益生菌到底是神药还是骗局》的不严谨之处等内容，我们希望能让读者对2018年的益生菌研究有更全面、更充分和更理性的认知。
3. 益生菌：灵丹妙药还是空头支票
本节内容中，黑色文字是热心肠先生对The Lancet Gastroenterology & Hepatology 原文的全文翻译，括号内蓝色文字是我们的观点和立场，建议读者可结合《12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用》一文来理解。
英文原文是开放的，请访问 https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(18)30415-1/fulltext 阅读。
益生菌：灵丹妙药还是空头支票？
The Lancet Gastroenterology & Hepatology
EDITORIAL| VOLUME 4, ISSUE 2, P81, FEBRUARY 01, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(18)30415-1
肠道菌群与肥胖、帕金森症和抑郁等疾病密切相关，因此商业化益生菌广受欢迎也就不足为奇了，据估计，目前在全球已形成370亿美元的市场。
但是，针对微生物组的研究仍处于初级阶段，而越来越多证据表明益生菌的商业和临床应用已凌驾于科学之上。
（英文标题是Probiotics: elixir or empty promise，并未出现任何应翻译成“骗局”的单词，第一段内容言简意赅，也提醒益生菌的商业化和应用可能走得有点快，与我们观点一致。）
临床试验的证据并不一致，而且质量通常也不高，但荟萃分析表明，益生菌可在诸如感染和抗生素相关腹泻等特定疾病的治疗中带来益处。正因如此，服用抗生素后补充益生菌正成为一种越来越普遍的做法。
然而，近期《细胞》杂志中报道的两项研究，对服用富含所谓好细菌的补充剂有助于恢复正常肠道菌群的观点提出了质疑。
（第二段客观介绍了《细胞》报道的研究的背景和因此带来的质疑和挑战，这是正常的观点表述，没有说新研究证明以前的做法是骗局。）
Suez和团队研究了服用抗生素后肠道菌群的复原情况，发现益生菌非但没有帮助反而可能扰乱了菌群复原的进程。益生菌迅速定植于肠道，但在长达5个月的时间内，阻碍了正常菌群的恢复。
虽然可能不太吸引人注意，但接受自体粪菌移植的志愿者以最快速度恢复了他们的菌群，在几天之内，肠道菌群的组成就回到正常状态。
此外，Zmora和团队阐明了益生菌的定植以高度个体化的模式存在，一些人的消化道拒绝益生菌，另一些人则允许益生菌株定植，这意味着很多服用益生菌补充剂的人只是在浪费钱。
（第三段简要介绍了两项新研究的结论，提示益生菌干扰服用抗生素后的菌群恢复，提示一些人补充益生菌可能无效，就事论事，没有延展说所有益生菌都无效或有害。）
最近在《新英格兰医学杂志》上报道的两项大规模临床试验表明，感染性腹泻的情况也可能比先前认为的更加复杂。
Freedman和团队针对因胃肠炎而在急诊就医的儿童，开展了一项含有鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌的益生菌随机对照试验。与预期相反，他们发现在患儿入组后14天内，该益生菌组合并未阻止中到重度肠胃炎的发展。
在另一项研究中，Schnadower和团队也独立发现了鼠李糖乳杆菌GG株的类似结果。
两项试验都使用了在北美作为非处方药的益生菌，且表明与安慰剂组相比，益生菌组的腹泻和呕吐持续时间、计划外就医次数或日托缺勤时间都没有显著差异。
这些结果不能推导到其他益生菌菌株或制剂中，但它们确实表明，在阐明何种益生菌可能在何种临床情境下产生益处方面，我们还有一段路要走。
（第四段简要介绍了两项发表在《新英格兰医学杂志》的新研究的结论，提示两种在北美常见的益生菌对儿童肠胃炎无效，也是就事论事，还特别提醒“结果不能推导到其他益生菌菌株或制剂中”，也提示我们需要更多研究来证明特定益生菌针对特定适应症的效果，作者行文很客观，也很谨慎。）
重要的是，胃肠炎患者并不是服用益生菌的唯一人群。仅在美国就有390万人经常服用益生菌补充剂，被许诺的益处涵盖从改善消化和免疫功能到改善心理健康和预防心脏病等诸多方面。
然而，支持这些益处的证据并不充足，而且因为益生菌通常作为补充剂售卖，在许多国家，厂家并不需要向监管机构提供安全性和有效性的证据。
益生菌产品无处不在，似乎表明在最糟糕的情况下，它们也是无害的。
尽管如此，益生菌产品涉及的杂菌污染风险、引发真菌血症或细菌血症的可能性（尤其是在免疫受损、老年或危重个体中）、导致小肠细菌过度生长的风险和抗生素耐药性等一些安全性问题，已逐渐浮上台面。令人也担忧的是，益生菌的临床试验并不总是会报告安全性结果。
（第五段提醒益生菌的潜在安全性风险，这与我们在《12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用》一文中“安全性”这一章节的观点完全一致。提示要注意安全性风险，并不意味着完全否定益生菌的特定作用。）
虽然藏在益生菌背后的逻辑似乎是合理的，但明确的是，在理解菌群的复杂性以及益生菌可能具有的效果（不论是好的还是坏的）之前，我们还有很长的路要走。
所有个体都拥有独特的肠道微生物组，不同细菌对不同人的效果很可能是有很大变数的，因此，为达到最佳效果，益生菌的使用甚至可能需要个体化的方案。
商业化产品未必含有能带来益处的正确细菌菌株或数量，且大部分益生菌补充剂只含有单一菌株，过度简化了菌群的复杂性。虽然服用补充剂以改善健康无疑是个良好愿景，但对于那些寻求改善肠道菌群的人，健康且多样化的饮食可能更有帮助。
同时，需要严格的临床试验以证实益生菌的潜在健康益处，并确定益生菌到底是灵丹妙药还是空头支票。
（第六段收得很漂亮，提示益生菌研究任重道远，且应该针对不同人提供个体化的方案，提醒不能低估菌群的复杂性，应该主要通过合理饮食改善肠道菌群，这体现出了《柳叶刀》子刊社论执笔人应有的功底和操守。）
4. 《柳叶刀》子刊文章的局限性
我们认为，《柳叶刀》子刊这篇社论文章从简要解读《细胞》和《新英格兰医学杂志》的4项研究的角度，是准确、完整和合理的，具有很高的科学文章写作水平，对益生菌研究和产业化都有重要的启发和指导作用，而没有彻底否定益生菌的应用价值。
如果需要在鸡蛋里挑石头，我们认为其局限性是没有更多介绍特定益生菌在特定情况下可发挥作用的研究，就如我们在《12000字+30文献深度解读：益生菌到底有没有用》这篇文章的“有效性”章节中所列举的有效案例。
比如：
Nature：植物乳杆菌+低聚果糖，预防婴儿败血症！
Nature[IF:41.577]
① 败血症每年造成一百万婴儿死亡，这主要发生在发展中国家，而之前对此无有效预防措施；② 在印度农村招募4556名出生体重至少2公斤、35孕周、无败血症或其他并发症迹象的新生儿；③ 出生后2-4天，试验组连续7天口服10^9CFU植物乳杆菌ATCC-202195 + 150mg低聚果糖 + 100mg麦芽糊精，对照组仅口服250mg麦芽糊精；④ 连续观察60天，试验组和对照组败血症人数分别为123和206，合生制剂效果显著；⑤ 培养阳性和阴性的败血症、下呼吸道感染也显著降低。
A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India
2017-08-16 DOI: 10.1038/nature23480
还比如同样在顶尖医学期刊发表的提示益生菌有效的文章：
JAMA：两种益生菌能预防婴儿和儿童抗生素相关腹泻
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053895456
JAMA：益生菌或可预防抗生素相关艰难梭菌感染
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1091808201
Gastroenterology：益生菌有效预防艰难梭菌感染
也比如2018年10月发表在《自然》的阐述特定益生菌作用机制的论文：
Nature：芽孢杆菌益生菌清除致病菌的机制
Nature[IF:41.577]
① 分析泰国农村的200个健康个体，发现肠内存在芽孢杆菌（主要是枯草芽孢杆菌）的人，肠道和鼻腔中没有金黄色葡萄球菌定殖；② 小鼠实验表明，金黄色葡萄球菌需要Agr群体感应系统来实现肠道定殖，芽孢杆菌产生的脂肽芬荠素，与Agr群体感应中的关键因子AIP有相似结构，可干扰Agr信号转导，从而抑制Agr群体感应；③ 给小鼠灌胃枯草芽孢杆菌孢子，可完全消除金黄色葡萄球菌的肠道定殖，而不产生芬荠素的枯草芽孢杆菌无此作用。
Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference
10-10 DOI: 10.1038/s41586-018-0616-y
从作者只是评价4项新研究的出发点考虑，不举例说明高水平的证明益生菌有效的文章可能无可厚非，所以对此我们是理解的，我们不理解的是一些自媒体作者夹杂私货、预设立场的解读和媒体的二次传播。
5. 案例分析：曲解原文的“科普”文章
点击图片可以看到上面这篇文章
我们认为The Lancet Gastroenterology & Hepatology 原文提出的质疑、提醒和期望都是可以接受的。特别是质疑，对待任何科学研究，就是要有更强的质疑精神，研究和产业化人士都应客观接受和理性应对他人的质疑。质疑其实更让人成长，我们也是经常在质疑别人和接受对我们的质疑中取得进步。
但夹杂私货、预设立场去曲解理性的声音，不仅损失了科学媒体的权威性，还会阻碍行业的健康发展，并阻碍有需要消费者、患者做出正确的选择。
关于上面这篇“科普”文章存在的问题，我们罗列一下：
① 标题“The Lancet：益生菌到底是神药还是骗局”，文章是The Lancet子刊发的，不是The Lancet发的，原文标题和正文中都没有出现“骗局”字样；
② “社论首先炮轰临床证据”，没有炮轰，是客观、克制、理性、平和的阐述；
③ “先前，只有少量研究指出，在部分情况下，比如感染或抗生素相关腹泻中，给患者使用益生菌有助于恢复肠道微生态”，原文没这么说，荟萃分析一般会对多项甚至很多研究进行总结，一些益生菌可帮助及时治疗腹泻，目标不是帮助恢复肠道微生态；
④ “这两篇研究得出结论认为，益生菌根本无法恢复肠道菌群……可导致病情复杂化和恶化”，两项研究分别有自己的结论，只有其中一篇说的是益生菌阻碍正常菌群恢复，实验招募的是健康志愿者，无所谓“病情复杂化和恶化”，这完全是没有根据的瞎想演绎；
⑤ “NEJM前段时间……发表研究称，鼠李糖杆菌……”，“鼠李糖杆菌”应该是“鼠李糖乳杆菌”，文字细节代表专业背景和态度；
⑥ “许多没病的人也在毫无根据的胡乱服用益生菌。仅在美国，每年就有3900万人……到现在为止，是毫无任何证据的……”，在美国，至少有一些过敏人士受益于一些益生菌，不是毫无根据的；3.9 million是390万，再次感觉作者不细心；“毫无”、“任何”这样的绝对词，少用，一用就可能太绝对，事实上益生菌有用的证据真不少；
⑦ “社论进一步揭露，……益生菌的安全性问题”，提示风险是负责任的，但暗示益生菌就是有安全性问题，不太妥当；
⑧ “假设益生菌理论真的成立，……独特的定制菌群，……完全做不到的”，作者对益生菌理论和个体化应用前景的理解几乎等于0，原文明确写到“ the logic behind probiotics might seem sound 益生菌背后的逻辑似乎是合理的”，不是人有定制菌群，而是每个人的菌群就是独特的，另外，现在已经有了不少个体化营养解决方案，“完全做不到”太绝对。
OK，一篇对益生菌很不友好的文章，就是在对原始文献的曲解甚至错误理解中形成了，并形成不小的传播，备受争议的益生菌再次被推上风口浪尖。
6. 2018全球益生菌研究概览
上面我们针对近期的热点文章做了回应，表达了自身的观点、态度和立场。下面我们将热心肠先生于2018年12月13日，在一次益生菌国际研讨会上发表演讲所用的幻灯片（图片版）分享给大家。
该幻灯片的pdf版会在热心肠菌群微信群中分享，如果你不在群里，可以按下面的方法申请入群：
小小广而告之：“热心肠菌群”微信群目前还有部分加群名额，请添加热心肠小秘书的微信 mcxiaomishu 申请进群，须注明真实姓名和单位。
以下是幻灯片分享：
（幻灯片分享结束）
商业利益声明
热心肠研究院全称为北京热心肠生物技术研究院有限公司，是一家盈利型的商业化机构。部分经营益生菌的企业曾通过会议赞助、品牌推广费、讲课费等方式向我们支付费用。我们努力以独立和客观的态度做出以上立场声明，但商业利益冲突真实存在。我们会密切跟踪相关领域的科学研究，吸收读者的中肯意见和建议，不断以开放、透明的方式更新和优化本声明。
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