马永慧等 | 深究6大菌群伦理问题，拒绝风险、乱象和炒作！
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2018年5月，Protein & Cell 杂志特别为中国肠道大会推出了主题为“Microbiota and Human Health”的专刊，邀请于君、傅静远、马永慧、王军、张发明、赵方庆、陈峰、王则能、聂勇战等9位教授领衔发表了9篇综述和评论文章，并由刘志华教授撰写卷首语。
Protein & Cell 杂志是开放获取期刊，所有文章的pdf版本都是免费下载的，大家可以点击访问 http://www.protein-cell.org/archive/index-2018-5.html 获得该期专刊的英文版原文。
今天我们发出来自厦门大学马永慧老师的评论文章的翻译稿，本文由马永慧老师亲自参与校对成文。我们特别感谢英国帝国理工学院在读博士生陈绮翎同学为翻译本文所付出的辛勤努力。
2018年5月12日，马永慧老师曾在国家会议中心的中国肠道大会上系统讲解本评论文章，大会的付费参会者和演讲嘉宾可访问 http://www.mr-gut.cn/videos/show/9079489729 观看讲解视频。
希望能帮到你涨知识，不用谢，我们都是热心肠！
帮助，希望和炒作：人体微生物组研究的伦理考量
Help, hope and hype: ethical considerations of human microbiome research and applications
作者：马永慧，陈化，蓝灿辉，任建林
通讯作者：马永慧，yhma@xmu.edu.cn
译者：陈绮翎同学（英国帝国理工学院在读博士生）
正文
近些年来，因为高通量分子技术的出现，我们见证了前所未有的科学知识爆炸和人类微生物组研究的进步。
人类微生物组涉及到整个微生物群体，包括细菌、病毒、真菌和原生动物等，以及它们在人体内和人体表面（皮肤、黏膜和肠道等）的遗传物质(Honey, 2008)。
在 PubMed 搜索含“微生物组（Microbiome）”一词的文章标题和摘要，所得到的文献数量说明了微生物科学的迅速发展。
从2006年到2010年，只有304篇文章在它们的标题和/或摘要中使用了微生物组一词，而这个数字在2011到2017年间升至11128篇。
对人体微生物组或者说是我们的第二基因组的研究，将不可避免地使我们的自我认知发生翻天覆地的变化。
包括我们的正常状态、健康与疾病、临床操作与公共卫生干预管理的范式转变，以及改善健康和预防疾病的商业产品的生产和分配（比如：个性化饮食、益生菌、益生元和基于微生物的干预方法）。
比如通常情况下，阴道菌群的“健康”程度可以部分通过乳酸杆菌属丰度的高低来评估，但研究发现，有四分之一的健康女性阴道内不携带乳酸杆菌属。
这项研究呼吁，关注阴道生态的功能而非简单的成分分析，能更好地了解阴道生态的“正常”和“健康”（Ma等，2012）。
另一个值得注意的例子是粪菌移植（FMT），尽管存在被视为治疗多种疾病的万能药和滥用的风险，FMT的治疗应用仍在不断增多，甚至现在越来越多的网站涌现出在家自制粪菌移植套装的“自救”广告（Ma等，2017）。
对于基于微生物组的干预治疗的风险-获益评估及其应用的适应症，我们需要格外谨慎。
我们可能需要把人体重新定义为一个生态系统，把人类重新定义为超级生物体，而不是单个个体。
对自我的重新认识将会对我们如何应对和管理身份、隐私和涉及人体微生物所有权的问题产生重要影响。
比如，微生物组对自我定义的完整性有什么意义？微生物组知识是如何影响我们对健康和疾病的理解的？
鉴于一些微生物组源于诸如粪便等传统意义上的废物，我们在多少程度上拥有我们的微生物组？
当某人的微生物特征是特有的并可能具有潜在的商用价值时，谁能获利？
微生物组研究的产品该被如何监管，什么类型的证据可以为诸如酸奶等益生菌食品的健康宣言做背书？
对于含有独特且具有捐赠者身份识别信息的人类微生物样品，我们应该允许公共安全机构到生物样本库进行采集和储存吗？
现有的科学共识是，微生物组对我们很重要并能显著影响我们的健康和疾病，但到什么程度仍有争议。
一方面，尽管我们对人体微生物组及其对人类健康和疾病影响的知识在过去几年飞速增长，但实际上我们仍缺乏重要证据；
另一方面，媒体常把复杂的研究发现称为“开创性的”、“具有吸引力的”、“激动人心的”甚至是“神奇的”，公众尽管对此知之甚少，但仍积极将最新的“人体微生物组科学”融入到他们的健康决策中，而忽视了长期不可预知的风险。
通过操纵/改变个人微生物组来获得一个“健康的”微生物组不断受到追捧，但没人知道健康的微生物组的定义是什么。
而且完全可能的是，事实上就不存在“健康的”微生物特征，或存在多种“健康的”微生物特征。
寄希望于通过操纵个人微生物组来获得健康，不应仅仅被视为技术性或医学性问题，这其实也存在伦理问题，因为微生物组的变化可能会影响周边社群或社会。
在人类微生物组研究的早期阶段考虑以上伦理和社会问题很重要，这能使我们掌握主动权并准备好迎接挑战。
在这篇文章中，我们列出了最新的在人类微生物组研究和临床应用中更为宽泛的伦理性、合法性和社会性方面相关的伦理问题。
我们集中讨论（1）人类微生物组和个人身份；（2）风险、安全性和隐私；（3）基于微生物组干预的知情同意，如粪菌移植和“阴道播种”；（4）生物样本库；（5）商业化和炒作；（6）公共卫生方面的影响。
通过讨论，我们也给人类微生物组研究的健康和可持续发展提供一些建议。一个能成功应对这一领域新兴研究和转化的法规必须至少能解决这些伦理和社会性问题。
菌群与个人身份
我们关于个人身份最熟悉的问题是：我是谁或我们是谁？
根据人类微生物组的研究结果，如果我们的细胞有一半不是来自智人，那这对一个人类个体意味着什么？
通常情况下，我们在学习人类特征和疾病发展时会区分环境和遗传因素。传统意义上，我们周围的微生物群体被认为是环境因素，而非遗传因素。
但是，近年来人类微生物组的研究发现，微生物组和人类基因组一同进化，我们可能需要将共生微生物组重新考虑为“我们的一部分”而不是“环境的一部分”。
一些关乎生物学特性的问题也被提出，比如一个人的微生物组在多大程度上是稳定和独一无二的？
对于人类或者某一特定族群，是否存在成员所共有的核心微生物组？
人类微生物组的变化可以持续多久，是否会传给下一代？
许多评论家同意这样的观点，即我们应该将人类考虑为超级个体，即人体和栖息在人体中的微生物的集合。
但是，评论家从不同方面讨论人类微生物组的身份认证。
Gligorov等人提出，个人和对个人身份及自我的共识定义可能会被大众化的人类微生物组项目影响，“我们的微生物的特征是我们自身的特征”（Gligorov等，2013）。
但是，从哲学的观点来看，他们也指出个人身份的同一性标准在长时间内不会被人类微生物组的发现显著影响。
换言之，个人的心理或社会身份是最有可能在长时间内保持不变的，即使他/她的微生物组已经通过粪菌移植等方法发生了巨大的改变。
相反的，从经济学和进化的角度，Dethlefsen等人相信，人类微生物组已经对我们如何理解人类产生了巨大的影响：
“人类和他们的共生细菌共享进化命运，选择了人类健康必需的互利共生，而分离这种共同命运的生态和遗传变化会导致疾病”（Dethlefsen等，2007）。
Rhodes应和了这个观点，她宣称“我们和微生物组的共同存在告诉我们，人类进化不仅仅是人类的历史”（Rhodes，2013）。
诺贝尔奖得主Lederberg相信，人类-微生物组结合的自我比我们过去认为的自我，更具有动态性和互动性（Lederberg，2006）。
最后，从个人和自我的观点出发，单个智人实际上并不是生物学意义上真正的个人，因为生物学意义上真正的个人是一个超级个体，即该生物体及其微生物组的总和（Hutter等，2015）。
哲学观点之外，“个人身份”通常指一个人感到特别的依属感或所有权的特定特征。
从这个意义上来讲，某个人的个人身份由那些TA用来“定义TA自己作为一个人“或“使TA成为TA那个人”的属性和特征组成。
一些研究结果表明，与微生物组相关的数据可能可以识别群体归属，以及更多的和种族、国籍、民族甚至是社会地位相关的个人信息。
不仅如此，微生物组可能能够提供人类祖先的信息。组成人类菌群的微生物不仅和人共同进化并和宿主维持着复杂的相互作用，还能够垂直传播。
比如，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）被认为是祖先和移民的标志（Dominguez-Bello和Blaser, 2011），这意味着携带同一特定幽门螺杆菌菌株的人可能有共同的祖先。
但是，许多人对于这种过度简单化的分类还是抱有怀疑的态度，因为它可能忽略了人类微生物组的复杂性，可能造成新的固化思维和错误印象。
风险、安全性和隐私性
大部分研究都涉及某些程度上的生理、社会学或心理风险。研究伦理要求参与研究所带入的伤害风险必须和预计的社会利益相平衡。
Emanuel等人认为研究必须有一个有益的风险-获益比例，这意味着研究人员必须检验所有涉及到的风险，与可能的获益做比较，并确保获益超过风险（Emanuel等，2000）。
人类微生物组研究充满了无数未知的微生物学、临床和社会学问题，因此如有可能，平衡好潜在的风险和获益有时非常困难。微生物研究的临床应用需特别谨慎。
对于微生物研究的参与者，大部分人类微生物组样品将会通过非创性或微创性的方式，比如仅包括皮肤/刷子、口腔棉签沾取物、唾液收集、鼻腔棉签沾取物、阴道棉签沾取物和粪便自取物。
但通过内窥镜的侵入性取样来收集肠道微生物可能会增加进行研究的最小额外风险（McGuire等，2008）。
因为大部分人类微生物组研究和生物样本库的风险是可以忽略的，它们仅涉及到许多条款里定义的“极低的风险”中的最低程度。
Rhodes等提出了一个风险的新概念和种类——微量风险（de minimis risk），以此恰当地描述涉及到人类微生物组研究的风险，他们自己解释为“它牵涉的风险程度低到伤害都是微不足道且是不太可能发生的”（Rhodes等，2011）。
但是，当我们了解寄居在人体各部位的菌群差异，以及对比了深部侵入性取样和微创取样的优劣之后，取样技术和相关风险-获益评估可能会发生改变。
案例学习：从粪菌移植到“阴道播种”
在基于人类微生物组干预的临床应用方面，风险更为不确定和复杂。我们使用粪菌移植作为例子来说明这些不确定性和风险，并提出警惕（避免）给一些人群贴上“高危风险人群”的标签。
粪菌移植是将预筛过的健康供体捐赠的大量肠道菌群送入病人肠道内的治疗技术（Ma等，2017；Borody和Campbell，2012）。
现在这是治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）最有效的疗法，并被认为对消化道以外的多种疾病具有潜在的治疗作用（Surawicz等，2013；Cammarota等，2014）。
尽管现在的研究表明粪菌移植是安全的，目前也没有严重的不良事件的报告，但其在很多方面仍缺乏证据。
最突出的问题是焦虑和抑郁的潜在传播。现在越来越多的证据显示肠道菌群和中枢神经系统（CNS）存在相互作用，且能影响脑功能和行为（Cryan和Dinan，2012）。
越来越多的研究利用小鼠模型进行微生物移植，结果显示，肠道菌群影响压力和焦虑相关的行为。
与移植了健康对照个体“健康菌群”的无菌小鼠相比，来自人类抑郁症患者“抑郁菌”的粪菌移植，导致了小鼠的类抑郁行为（Zheng等，2016）。
一些学者甚至担心“通过移植能改变心情或思想的微生物，粪菌移植可能会（积极地或消极地）改变一个人的个性和身份”（Ma等，2017），这也引起了对个人身份和自主性的哲学影响。
另一个例子是“阴道播种”。
这项技术是沾取母亲阴道液体并将其转移到剖腹产出生的新生儿的嘴巴、眼睛和皮肤上。
据说这种操作可能会帮助这些婴儿发展出与正常分娩出生的婴儿类似的微生物组，并保护他们之后不受健康问题的困扰，比如过敏和哮喘。
阴道播种的理论是允许新生儿有适当的肠道菌群定植，并因此减少后续哮喘、特应性疾病和免疫性疾病的风险（Seeding, 2017）。
这种操作始于2010年Dominguez-Bello等人的一篇文章，他们对21名婴儿进行了研究并发现，相比剖腹产出生的婴儿，这些被用沾有母亲阴道微生物组的纱布播种了的婴儿，具有更接近自然分娩出生的婴儿的微生物组（Dominguez-Bello等，2010）。
这项干预手段很快受到了准妈妈们的关注，她们寻求这项操作的建议并自己给自己实施。有90%的丹麦妇产医生和妇科医生说他们接到过准父母的询问。
有时，当很难找到愿意实施这项操作的医生时，感兴趣的父母们会自己动手实施这项操作。
但是，这项操作极有可能会将女性体内的致病微生物传给新生儿。
美国妇产和妇科学院最新发表的一篇文章已经将该操作规定为“无必要”，以及在某些情况下，“完全是危险的”（Seeding, 2017）。
文章指出，实施阴道播种的风险包括未诊断的沙眼衣原体、淋病菌、人类乳头状瘤病毒、A型链球菌和单纯疱疹病毒传染病，其他可能的风险还包括自然分娩时可能会导致婴儿感染，而该感染在剖腹产但不进行阴道播种的情况下是可以避免的。
总之，“阴道播种不应该在学术机构报告允许的研究方法之外实施，除非这个过程的安全性和利益有足够的数据支撑”。
类似地，BMJ的社论也持怀疑的立场：“哪怕没有明确的获益证据，实施这项简单又便宜的操作也看似十分合理，但前提是我们能确保它是安全的”（Chu等，2017）。
讽刺的是，不同出生方式的婴儿具有非常不同的微生物组这种说法正面临挑战。
近期，一项对超过160名孕产妇及婴儿的研究发现（Chu等，2017），不同的出生方式（阴道分娩和剖腹分娩），不会影响新生儿的微生物组成分。
另外，操纵菌群对孩子可能有长期风险，因为在婴儿期和儿童早期阶段的关键时期，免疫系统仍处于发育阶段，在某种程度上由肠道菌群塑造，在这个时期操纵肠道菌群会对健康和大脑产生巨大且终生的影响（Rodriguez等，2015；Schulfer和Blaser，2015）。
心理学和社会学风险
除了以上已知和未知的生理风险，还存在与参与人类微生物组研究相关的心理学和社会学风险，需要更加慎重的考虑。
因为微生物数据自带的敏感性（临床和遗传学角度），微生物研究可能会在隐私泄漏方面对参与者产生负面结果。
心理学风险包括类似焦虑和抑郁的反应，以及泄露研究参与者的临床相关信息或某个偶然发现。
比如在筛选过程中，可能参与者会进行HIV和其它性传播感染的检测，阳性结果会将该个体从参与者中排除，导致该个体抑郁（McGuire等，2008）。
在这种情况下，研究人员可能想告知参与者其阳性结果，但可能该个体并不想知道（McGuire等，2008）。在许多社会中，HIV和相关病症患者都遭到歧视并被边缘化。
进一步的问题同样涉及研究人员是否有义务将此发现报告给公共卫生机构或可能被感染的个人。
除此之外，鉴于现在的研究显示了肠道菌群和疾病之间的相关性，在研究中分析微生物组样品可能会展示出其对某些疾病的敏感性，比如肥胖风险或结肠癌风险增高。
这个特定的信息可能会对受试者当下的行为产生正面影响，而告知参与者该发现会使他改变生活方式、饮食习惯和其它可能会减少疾病风险的因素（McGuire等，2008）。
这看上去甚至更加可行，因为微生物干预和微生物数据比人类基因组数据更加具有临床操作性。
但是，告知参与者这些信息可能会使其心理痛苦或抑郁（Schwab等，2013）。毕竟，现在仍处于研究的早期阶段，关于人类微生物组的知识并未成熟到可以就疾病风险和敏感性或该如何通过调整微生物组来恢复健康做任何结论。
因此，正如Ma等人建议，研究人员、科学家和社交媒体应该采取谨慎的策略来面对任何类似结论的有效性，以此避免给某些人贴上具有患一些疾病风险的标签，尤其是在一些社会中，精神疾病和性传播疾病带有社会性的污名（Ma等，2017）。
人类微生物组研究获取的信息也可能使参与者处于社会风险和隐私泄露中（Ma等，2017；Chuong等，2017；Hawkins和O’Doherty，2011）。
当人微生物组信息结合人基因组和医疗信息时，它们能够在一个新维度上产生前所未有的个人信息披露，不仅仅是疾病敏感性的信息，还有旅行经验、性行为以及酒精和药物的摄入的信息。
这些信息的披露可能会导致一些个体不符合健康、残疾或人身保险范围的条件，或者影响到他们的求职申请。
从历史角度来说，我们已熟知一些医学问题会带来社会污名和歧视，受害者可能会被排除在主流社会之外（Schwab等，2013）。
除此之外，近期在人类微生物组研究领域的进展说明，“人类微生物组研究包含足够多的区分特征，能够在长时间内鉴定个人身份”（Franzosa等，2015），也就是说，每个人带有独特的个性化“微生物指纹”或“微生物云”（Meadow等，2015）。
简单地通过分析其微生物组（有或没有他/她的个人DNA）鉴定个人身份信息的可能性给法医调查或法律实施提供了新的强大的分析维度（Tridico等，2014；Hampton-Marcell等，2017；Schmedes等，2016）。
尽管这可能给法医研究人员提供更多现存方法之外的追踪物证，但滥用它也可能会给涉案人员带来错误的灾难性的社会后果，比如被驱逐或监禁。
但因为我们不清楚微生物指纹的长期稳定性，我们并不确定它们独特地识别个人的可靠性，以及仅凭一份菌群样品就能知道的个人信息。
隐私保护
确认以上由人类微生物组研究引起的关于生理学、心理学和社会学风险并不是要阻碍这个领域的进步，而是要强调对研究参与者及研究数据提供保护的重要性。
检验现有的监管和保护措施是否足以保护人们不受隐私泄漏的风险，以及是否还需要调整是很重要的。
一些研究人员建议，目前对基因信息的保护应被改进并引入到人类微生物样品的应用中（Hawkins和O’Doherty，2011；Gligorov, 2013）。
比如美国的《遗传信息反歧视法案》（GINA）和《健康保险携带和责任法案》（HIPAA），加拿大的《个人信息保护和电子文档法案》（PIPEDA）。
鉴于人类微生物组样品可能会鉴定出个人身份，他们要求人类微生物组样品必须受到和人类组织样品一样的隐私保护。
然而，在许多非西方国家，包括粪菌移植等临床干预在内的人类微生物组研究领域，基本上仍处于无监管状态。
缺乏监管会增加误用微生物组干预的风险，以及不良的研究和商业机构欺诈脆弱的患者/参与者带来的风险。
现亟需建立监管机制，解决人类微生物组研究在不同社会和立法层面上带来的独特风险。
知情同意
在人类受试者参与的临床操作和生物医学研究中，获取知情同意被认为是自20世纪以来最受认可的道德义务和法律要求。知情同意也是伦理学研究中的奠基石（Emanuel等，2000）。
当告知适合的病人或研究对象全部的信息，他们能完全理解这些信息并自愿同意参与这项活动时，同意书内容方可算作被完全告知（Rosamond Rhodes等，2013）。
在研究的伦理操作中，尊重自主原则的定义解释了知情同意的核心（Ruth, 1986）。
知情同意和尊重个人的自主原则开始于纽伦堡法典，这是对残酷的纳粹实验作出的反应，法典规定，“人类受试者的自愿同意是绝对必要的”（Ruth, 1986）。
自主原则和知情同意的传统被放在了以下国际伦理条款的首位，包括世界医学协会的《赫尔辛基宣言》、《贝尔蒙特报告》和由国际医学科学组织委员会（CIOMS）颁布的《涉及人类受试者的生物医学研究的国际伦理准则》。
生物医学研究中关于同意书的讨论主要集中在，当研究的性质和参与的相关风险及获益不可知的情况下，如何保证知情同意的有效性。
许多评论家都承认，这个问题在人类微生物组研究中同样具有挑战性（Ma等，2017；Rhodes，2016；McGuire等，2008；McGuire等，2012）：
考虑到我们关于人类微生物组有限的知识，尽管收集和保存受试者的微生物组样品和他们的其它医学数据已经十分普遍，研究人员仍然几乎无法利用微生物组样品解释特定研究相关的全部信息。
而且，在人类微生物组生物样本库的研究中，微生物样品是从多个身体部位获得的，并将与人类宿主数据相连，然而我们无法预测未来的研究及其潜在的相关风险。
这些事实提出了一个重要的伦理问题，即是否应该允许参与者“一般性同意”未来未知的研究，以及这种同意的形式是否是“有效”且“自愿的。
一些人认为，可以接受参与者在某一阶段参与并被告知微生物研究中固有的不确定性，然而在必要时，研究进展和新发现带来的风险和获益需要我们修订同意的过程（McGuire等，2008）。
但这样实践与人类生物样本一样，面临参与者的自主决定权受到侵害的批评（Caulfield，2007）。
“一般性同意”不是真正意义上的有效同意，因为当未来研究的本质和参与者的价值观和优先权不一致时，“一般性同意”就使参与者丧失了反悔的机会。
人类微生物组中另一个特有的问题涉及微生物组样品的稳定性和动态性。
微生物组生物样本库研究中的“再同意”的价值和必要性是同样值得讨论的，因为很可能既没必要也不可行，毕竟微生物组样品可能无法在长时间内鉴定到同一个人。
从“自主权”到“团结互助”
然而，也有声音要改变知情同意的首要原则和研究伦理参与者的自主权，并呼吁对人类研究的伦理行为有一个新的视角。
正如Rhodes和Schwab等所说，研究伦理在传统意义上更关注自主权和知情同意，因为它们应对的是受试者将可能被暴露在有严重危险的临床试验中。
但是，目前的人类微生物组研究和精准医疗需要广泛的参与，在对研究不完全明了的情况下提供更多的样本（Juengst等，2012），通常只会让参与者暴露在“极低的生理风险”中（如我们在上一节中所解释的）（Rhodes，2016；Schwad等，2013）。
同时，这些会促进健康的研究工作是值得深入的（Rhodes，2016；Rosamond Rhodes等，2013）。谨慎地重新评估获益-风险比例很有必要。
因此，我们应提倡将关注重点从参与者的自主权转为“团结互助”的原则，这意味着个人有为生物医学研究事业做贡献的义务。
患者/研究参与者的脆弱性
除了人类微生物组研究相关信息不确定性的困难以外，受试者做决定时的能力、自愿性和脆弱性也需要仔细考虑，尤其是临床试验研究和创新性疗法中。
比如，在粪菌移植中，急性或复发性的炎症性肠病（IBD）患者尤其脆弱，“因其经历无效的疗法和后续较差的生存质量，这都使得他们做出医疗决策更多出于绝望”（Rubin等，2014）。
另一个脆弱性的来源是IBD患者对营养缺乏的敏感性，以及更容易出现诸如抑郁和焦虑的精神和心理疾病的风险（Bannaga和Selinger，2015）。
基于这些研究，IBD患者的自主性值得怀疑，因为一个接受粪菌移植的患者可能是“屈服于他们的压力和绝望，从而影响了他们给出知情同意的能力”（Ma等，2017）。
研究者进一步主张，“他们受损的能力会影响他们接受知情说明的能力，因此不能合理处理风险信息”，而这些脆弱的IBD患者/受试者也容易被过度吹嘘的粪菌移植“欺骗或诱导”。
知情同意文件应该包括哪些内容？
McGuire提出了一个在人类微生物组项目中关于知情同意文件有效性的实际问题，因为对于参与研究的正常受试者来说，这些冗长且复杂的文件难以理解。
正如她解释，这些文件“不仅要解释储存和使用生物样品以及涉及参与基因组研究的隐私风险，还要解释从身体15-18个部位复杂取样的生理风险”（McGuire等，2012）。
尽管已经有人提出精简文件，但我们仍不确定知情同意应包括哪些必要内容，才能使患者/受试者在接受治疗或参与研究时，获得足够知情说明的情况下，自主地做出决定。
在粪菌移植的案例中，我们是否需要给患者列出每一个可能发生的问题（包括传播抑郁和焦虑的可能性？），或是否仅列出我们目前对粪菌移植相对较为了解的主要问题，这些都需要合适的指导方案。
生物样本库
微生物组生物样本库概述
随着人类微生物组研究的发展，越来越多的生物样本库将包括基因组研究需要的菌群样品。这些人类菌群生物样本库和相关的基因信息也许能成为一个有价值的健康资源。
类似于储存人类组织样品的生物样本库，如英国生物样本库（UK Biobank），收集的样品种类和储存的相关临床信息随着人类微生物组生物样本库的目的和范围以及研究的性质而变化（Ma等，2017）。
比如，美国人肠道微生物计划（American Gut Project）是一个资源开放且社区驱动的项目，该项目分析美国公众的微生物组多样性，并能让人们了解饮食和生活习惯是如何通过个人的肠道微生物来促进健康的。
特定疾病的生物样本库，如加拿大的囊性纤维化生物样本库，致力于促进研究样本和数据共享，以研究儿科和成人患者肺部疾病的发展与微生物动态之间的联系（Chuong等，2017）。
多组学微生物组研究-妊娠倡议（MOMS-PI）是一个基于西雅图儿童的由NIH出资的合作项目，该项目致力于研究阴道微生物组对妊娠、妊娠相关并发症和胎儿微生物组的影响。
该项目使用多“组学“技术，希望从2000份涵盖了整个孕期的女性样本中，探索微生物组如何影响早产风险和孕期微生物组的时间动态。
粪菌库
在不同的生物样本库中，近些年内容最丰富也最被看好的的可能是“粪菌库”。
“粪菌库”在治疗肠病患者方面有很大的潜能，尤其是针对那些感染了艰难梭菌的患者（van Nood等，2013；Costello等，2016），而且“粪菌库”能促进人体肠道微生物组的转化研究（Bolan等，2016）。
美国的FDA将粪菌库定义为“一个为其它医学机构、医疗服务提供者或其它治疗或临床研究的单位搜集、准备和储存粪菌移植产品的机构”。
粪菌库的益处很直接，根据我们最近对中国胃肠道临床医师的问卷调查，大部分受访者都很赞同建立一个类似粪菌库的机构，因为它“不仅减轻了与粪便接触的心理负担，还避免了隐私问题”（Ma等，2017）。
至今为止，全球建立起越来越多的粪菌库，OpenBiome是2012年成立于马塞诸塞州的首个粪菌库，它已经为美国和其它六个国家提供了13000例的粪菌移植产品。
其它研究和医疗机构和组织的粪菌库还包括美国的AdvancingBio、英国的the Taymount Clinic、荷兰捐助者粪菌库（NDFB）、澳大利亚墨尔本粪菌库、香港的亚洲菌群银行和中国的中华粪菌库。
这些粪菌库对医学非常重要。
一方面，从这些粪菌库的捐赠者和患者处获取的信息将会优化粪样的效用；
另一方面，使用高通量技术使得人们可以鉴定和分析与人体肠道和宿主基因组相关的所有微生物，并了解它们是如何促进肠道微生物生态系统的变化的（Ma等，2017）。
然而，明显区别于储存人类组织样品的生物样本库，人类微生物组样本库由于样品和宿主之间共生的关系，会出现一些现实的社会和道德问题。
比如，如何决定和选择健康供体；当无法确认数据与疾病的相关性时，如何管理和诠释前所未有的生物数据；如何具体化并和其它国内外样本库及医疗机构合作；是否应为鼓励粪便捐赠而给予粪便捐赠志愿者经济方面的激励（Bolan等，2016；Terveer等，2017；Paramsothy等，2015）。
生物样本库的伦理问题主要集中在隐私、知情同意、样品和信息所有权、生物样品的二次使用、获益分享、规则和管理（Cambon-Thomsen，2004；Bledsoe，2017）。
我们将主要阐述以下两个问题：
所有权
Hawkins和O’Doherty提出了“谁拥有你的粪便”的问题，他们认为，微生物的研究使得粪便所有权问题更为复杂（Hawkings和O’Doherty，2011）：
“不仅仅因为粪便在传统意义上被认为是废物，也因为粪便中共生菌的基因组和人类个体的基因组之间模糊的关系”。
他们进一步解释了所有权的困难性：
一方面，微生物基因组显然不是人体基因组的一部分，所以从任何角度来说都不应该被认为是“人体”的一部分；
另一方面，人类基因组和细菌基因组共同进化到今天的状态，我们需要这种共生关系来维持我们的健康。我们带有的微生物基因组可能“几乎和我们自己的基因组一样具有个人特色“（Hawkins和O’Doherty，2011）。
尽管我们至今还未实际遇到人类微生物样品储存的所有权问题，然而所有权问题会在许多其它的人类研究的类似案例中显示出来。
Henrietta Lacks的案例是一个很好的说明：一个非裔美国女性的肿瘤细胞在她对此一无所知也未同意的情况下，被用于医学研究。
这个案例也显示了所有权问题和未来的获益分享紧密相连。
所有权问题在遇到微生物研究的时候可能会更复杂，因为人们对于人类微生物组数据是否像人类基因组数据一样独一无二，以及微生物组长时间的稳定性方面，仍未达成共识（Ma等，2017）。
某个个体粪样产生的信息，极有可能无法和多年后、或抗生素使用后、或饮食改变后的该个体相匹配。
结果反馈
在生物样本库的研究中，已有很多关于研究参与者是否有权知道（或不知道）信息（Ravitsky和Wilfond，2006；Brownsword和Wale，2017），谁有责任通知并向参与者解释，应该解释到何种程度，以及研究结果反馈应采用何种标准的争论。
不仅如此，有效性问题和研究结果的临床应用问题也与结果反馈高度相关，因为不成熟或不充分转化的研究结果会引起有害风险（Burke等，2010）。
微生物研究中，就可进行结果反馈的标准而言，建议当研究结果“分析有效，确定显示出具有严重健康问题的重大风险，并且可临床操作”时，才可将结果反馈给参与者（Chuong等，2017）。
在人类微生物研究中，这些问题“变得愈加复杂，因为有效性、可靠性、相关性和人类微生物数据的临床重要性是非常不确定的”（Ma等，2017）。
与之相对的是，不同于人类基因组自始至终相对稳定的状态，人类微生物组具有动态性和变化性，这使得科学界和公众对微生物组的调节和干预都非常兴奋（Chuong等，2017）。
炒作和商业化
人类微生物组研究让人们对将新的科学知识应用于更优的诊断测试或新的干预中充满了憧憬，未来通过调控我们的菌群，以治愈疾病。
但有时希望中也混入了商业炒作，这是非常危险的，并可能在长期情况下有损微生物研究的价值。
产业界的炒作
越来越多的研究发现，许多疾病和人类微生物组相关，尤其是肠道中的微生物组。
这些发现常常被大众媒体（错误地）形容且（错误地）解释为“激动人心”和“神奇”的，这在公众中（和一些临床医生中）制造热情和关注。
人们因此相信微生物组和所有的人体器官和疾病相关，并急切地期待人类微生物组学的知识可以解决所有的医学问题（Hanage，2014；Bik，2016）。
一些公司提供个性化的菌群检测，和针对性的膳食和营养食品。
在许多国家，“益生菌”产业在仍缺乏证据和监管的情况下，已成为一个迅速发展的产业，全球产品年销量在2015年达到了366亿美元。
许多产品如含有益生菌/益生元的酸奶，在超市非常受欢迎，但在生产环节、活菌数量及质量控制方面差异很大（Slashinski等，2012）。
“好”菌的科学价值被商业化，一些医药公司引用相关文章作为产品背书，但实际上此菌非彼菌（株）。
这些声明（和炒作）似曾相识于2001年人类基因序列初稿发布时的狂潮。
微生物组研究和当年人类基因组学将使研究人员“从根本上解开所有疾病的遗传因素”和“为每一位患者定制治疗方案”一样，被视为是生物医学领域的巨大进步（Collins，1999）。
然而，人类基因组学的实际进展非常缓慢，并且人类基因组计划只是人类遗传学研究中的又一步而已。
在人类基因序列初稿发布的十周年庆典上，《自然》的一份社论声称当年的宣言“仍有待实现”（最好的还未到来，2011）。
我们应该谨慎，也许微生物的研究宣传会遭遇同样的大起大落的风险。
科学研究中的炒作
将炒作从希望与健康中分开十分重要，但这并不容易，因为这种对数据的过度解读在科学文献里也有。
因注意到这种令人不安的趋势，Hanage（Hanage，2014）警告道“微生物组学风险已被淹没在其过度炒作的海啸中”，并呼吁解读人员注意五个重要问题：
1）实验能检测到显著差异吗？
2）研究显示出因果关系还是仅有相关性？
3）机制是什么？
4）实验在多大程度上反映了实际情况？
5）还有其它方式解释结果吗？
他同样提醒“科学的历史上的医学健康领域充满了令人兴奋的热潮，但我们需对此抱有质疑的态度，并需要多年艰苦的转化验证过程”。
类似地，Bik指出“动物不是人类”（Bik，2006）。从动物模型中获取的结果必须谨慎解读，因为其未必适用于人类。
小鼠和人类在身体构造、大小、饮食和肠道结构与功能方面都非常不同（Nguyen等，2015）。
炒作的负面效应
消费文化时代，商业化的健康产品直抵人心，无法抗拒。
例如，关于膳食补充剂和益生菌的有效性和安全性的科学争论，并不影响其受欢迎程度（Senok等，2005；Nettleton，2013）。
在一场针对科学家和研究人员的采访中，Slashinski等人发现，人类微生物组研究的转化为“商业化干预”打开了大门，使大量声称使用“好菌”来维持或恢复健康的商业化产品不断涌现。
他们警告说在鼓励个人对健康负责的现有健康模式下，市场营销策略曲迎营养保健品的“赋权”作用，这类炒作有可能带来营养保健品“治疗性误解”的伦理影响。
基于微生物组干预的过度解读是非常危险的，比如，相信益生菌有益作用的人可能不会被告知或忽视益生菌的安全隐患，而将自己置于危险中，特别是儿童和免疫功能缺陷者。
Sharp等人声称，对于那些在知情情况下选择使用益生菌的患者来说，他们必须注意以上未明确的安全性相关问题，否则，他们可能会对风险了解不全面，对选择益生菌疗法了解不充分（Sharp等，2009）。
除了针对个人的风险，过度炒作可能也会导致对正当治疗方式的错误抵制。
如Ma等人所说，如果患者在家DIY的粪菌移植导致治疗失败，失望的患者可能会对粪菌移植丧失信心，视其为“江湖医术”，并在社交媒体传播负面评价，这将严重损伤人们对于粪菌移植的信任和接受度（Ma等，2017）。
最后，过度炒作的花言巧语将不仅影响患者，还会影响临床医生和研究人员。
在一项关于中国临床医生对粪菌移植看法的调查中，Ma发现临床医生普遍对一些将粪菌移植的疗效夸大和神化成“魔法”和“奇迹”的社交媒体持负面态度，认为这将误导患者。
然而，他们也同样发现这些临床医生中的三分之一会以“更自然、更有机”为理由，向患者推荐粪菌移植。
这本身也可能是误导，因为“自然”和“有机”从来都不是无价值负荷的词语，而是通常理解为“安全”和“风险更小”，在某种意义上“更健康”（Ma等，2017）。
为了抵制过度炒作，研究人员、医药公司、社交媒体和记者以及管理机构应作出坚实的努力：
科学界应建立更好的实验方案来评价研究结果；医药公司和生产商必须对他们产品的安全性和对健康有益的真实性负责；社交媒体和科普创作人必须停止夸大其词和报喜不报忧；管理机构如FDA必须对确保产品在整个生产、市场化和分配过程中的安全性负责。
现亟需在市场、科学研究和公众健康中寻找一个平衡点。
公共卫生层面
从历史角度来看，微生物相关的疾病已经对公共卫生产生了严重的威胁。
为了保护和促进公共卫生，对疾病进行监管、追踪和采集疾病爆发和死亡的数据都很有必要。
人类微生物组的研究已经改变了我们传统的“常识”和社会行为，从认为所有细菌都是有害的并应该被消灭，到大部分寄居在我们体内的细菌对我们是“友好的”非“敌对的”，过度使用抗生素产品实际上是在伤害我们自己，并且后果可能会长期存在。
研究发现，我们的肠道微生物组会随一顿高碳水和乳制品的当代饮食而改变，这可能会对流行于世界的肥胖症的发展和长存起重要作用（Walter和Ley，2011；Sanmiguel等，2015）。
人类微生物组并不单独存在，它们不断地进化并受到环境因素的影响，如抗生素的使用、饮食和家庭及其他社区成员的微生物组影响（O’Doherty等，2016）。
围绕公共卫生和微生物组研究的伦理范畴的争论，我们关注三点：
一、正如O’Doherty指出，计划针对个人水平上起作用的微生物组技术可能会对家庭、社区和公共健康产生重要且不可估计的后果（O’Doherty等，2016）。
我们应该意识到，人既是疾病的载体也是疾病的受害者（Francis等，2005）。
越来越多的证据显示，微生物可以通过人与人之间的近距离接触进行传播和分享，如家庭成员之间，甚至是同场比赛中的成员之间（Turnbaugh等，2009；Schwarz等，2008）。
微生物的传播可能会永久地影响微生物分布（尤其是儿童），这对自主权产生了重要影响。这意味着个人可能会因为他人做的健康决定而使自身的微生物组发生对他们有害的变化（或甚至是在他们不知晓的情况下）。
二、要注意不同物种间微生物组交叉感染的风险。
在《地球的野兽：动物、人类和疾病》一书中，Torrey和Yolken向我们展示了一个家禽行业的决定导致的意外后果。
为提高效率和利润，家禽行业增加了鸡的微生物组差异，以减少鸡的疾病威胁。然而，这个行为却在不知不觉中给人类食用者增添了风险（Torrey 和Yolken，2005；Rosamon Rhodes等，2013）。
这是一个鲜明的案例，说明了不同物种的微生物间会发生复杂作用，也介绍了提高利润的行为可能会如何导致意外后果（Rosamond Rhodes等，2013）。
三、从公共卫生角度来看，基于微生物组的干预措施可以针对并提高社区和公共卫生状况。
比如，如果开发一种特定的益生菌以根除HP（一种可能导致胃癌的细菌），这种益生菌可能被引入食物系统或供水系统，将会降低胃癌的发病率和患病率（Lu等，2016；Oh等，2016）。
但是有证据表明，HP的下降可能与食道癌疾病的增加有关，没有HP的人在儿童期更容易患花粉热、哮喘和皮肤过敏（Chen和Blaser，2007）。
这一案例强调了细菌的功能和作用的复杂性；它们可能既有害又有益。
公共卫生干预通常限制个人自由和决策。
公共卫生问题如何能解释限制个人自由，微生物组学研究的知识如何能够被用来设计合理的公共卫生政策，如何评价相对于潜在成本的公共利益，这些都是公共政策实施之前需要回答的重要问题。
不仅如此，影响婴儿和儿童及其他脆弱人群的微生物组公共干预，还需适当地通过评估其未知且长期的后果，做好预防措施。
除此之外，人类微生物组研究为解决全球感染性疾病和抗生素抗药性问题提供了机会。
比如研究表明，如果可以在治疗复发性艰难梭菌感染的早期阶段进行粪菌移植而非将其作为最后的治疗手段，抗生素的使用就可以避免（Ma等，2017）。
和标准化的抗生素疗法相比，这减少了很多经济成本（Merlo等，2016；Varier等，2015）。
Balskus指出，“深入了解隐藏在定植抗性和其他微生物-病原菌作用的原理可能能够为治疗或预防感染提供新策略”（Balskus，2016）。
Tosh和McDonald建议，感染控制计划需要被重新定义为“估计深入了解微生物组保护作用的价值”和“保存和重建协调的内源性微生物组”（Tosh和McDonald，2012）。
合适的公共卫生策略涉及复杂的风险评估和影响全部居民的害处和益处。
结论
人类微生物组研究和新技术，能够帮助我们了解，人类和寄居在我们体内的微生物组以及环境之间复杂的关系是如何影响健康和疾病的。
这个领域的进步将不可避免地改变现有的临床操作管理和公共卫生干预模式。
正如其他创造性研究一样，伦理、法律和社会关切（ELSI）是复杂且值得研究人员、医疗保健专家和类似的监管机构仔细思考的。
在这篇文章中，我们列出了这些问题的最新概述，并集中在6个核心问题的讨论中：（1）个人身份；（2）风险、安全性和隐私；（3）知情同意；（4）生物样本库；（5）商业化和炒作；（6）公共卫生层面。
这些问题已开始与其他研究内容相遇，如人类基因组计划，但是微生物研究因其独特性和自带的挑战而更加复杂，比如，“微生物标记”的问题和相关的隐私泄漏。
我们建议，鉴于知情同意、隐私、结果反馈、商业化和数据保护，我们亟需建立人类微生物组研究的伦理框架和监管。
随着关于微生物机理不断增多的的知识，我们对于“好”和“坏”微生物的刻板印象需要改变。
一些声称有益的益生菌可能对特定人群有未预料的负面作用，而传统意义上的有害细菌已经被发现有着新的潜在的未知益处。一种微生物是否有益或有害主要由复杂的宿主和微生物因素决定。
我们需要对微生物干预抱谨慎态度，因为它们实际对宿主有着超出它们原本被设计用来治疗疾病的更为深远的影响。我们还需更多精心设计的试验和长期的跟踪调查。
本文证明了从初始阶段就将伦理、法律、社会关切（ELSI）融入到人类微生物组研究中的价值和意义。
伦理研究者需要参与研究倡议的定义并参与研究设计、方法建立和知情同意的过程。雇佣伦理研究人员对于研究的成功至关重要。
我们需要对解决伦理和社会难题抱有积极主动的态度，而不是在有害结果出现后才仓促反应。
我们相信，只有这样，才会出现一个有意义的、负责的、可持续的合作，更好地监管和指导人类微生物组计划。
（翻译全文结束，参考文献请见pdf原文，下载地址：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-018-0537-4 。）
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