这是《肠道产业》第 129 篇文章
昨天我们在本号发布了一篇关于全球菌群检测行业目前并不乐观的文章：《风险提示：超 10 亿元灰飞烟灭，菌群检测寒风凌冽》，如文中所警示，目前国内外菌群检测公司存在科学根基不足、专业质疑声音大、商业模式没有闭环等风险和缺陷，但本质问题还是没有以满足用户需求为本。
我们非常看好以消费者/患者为导向，基于肠道微生态进行营养和药物干预，以及针对不同适应症开发微生态药物的商业机会。
今天我们就来谈谈肠道产业领域目前最为“吸金”的方向——微生态制药（MMPs）所面临的机遇与挑战。当然，这里说吸金并非指市场端，因为目前微生态药物都还处于临床前期及临床研究阶段。但是在资本端，微生态制药近年来确已吸引了大量的资本投入。
引爆微生态制药行业的根本原因在于微生物组领域科学研究的持续升温和重大突破，从 2011 年开始，微生物组研究成果屡上 10 大科学突破榜。同时，政府、产业、资本成为驱动微生态制药高速发展的“三驾马车”。
自2007年美国第一次提出了人类微生物组计划（HMP），欧盟紧随其后于2008 年发起了人体肠道宏基因组计划（MetaHIT），之后的 10 余年间世界各国先后斥巨资开展了至少 8 项人体微生物组计划，这些政府投资首先为整个行业奠定了基础。
我们看到许多大型制药公司都在这个领域有所布局，如强生、武田、百时美施贵宝、辉瑞、默克、诺和诺德等，这些药企巨头纷纷与微生态制药创业公司签署合作研发协议。
然后是众多明星风投基金的投资，包括盖茨基金会、Seventure Partners、Flagship、OrbiMed、Alexandria、Illumina、J＆J、Monsanto 等在这个领域都表现得非常活跃。
根据全球范围内 30 余家微生态制药创业公司的融资数据，这些公司融资总额已超过 20 亿美元，其中 Vedanta、Finch、Kaleido 等公司均已完成 3 轮融资。在这些公司的管线中就有上百种在研候选药物，其中近 1/3 布局了自有专利的药物发现平台。
可以看到，在制药巨头和风投基金的资金支持下，全球微生态制药初创企业在迅速成长。
相比欧美国家在微生态药物的布局，中国起步相对较晚（目前国内的产业与资本还集中在上游的菌群检测领域），但我们已经欣喜地看到一些积极动向。
广州知易生物的活体生物药 SK08 获批进入临床阶段，这是一代益生菌药物之后，中国 12 年来首次有活体生物药进入临床阶段。我们在第 9 期《肠·道》演讲中特别邀请了 SK08 的临床前研究参与者毕玉晶博士详细解读背后的故事：《毕玉晶：活体生物药的4大临床前研究和未来3大挑战》
我们还看到微生态制药相关企业已开始受到资本市场的关注。未知君、承葛生物、奕景生物等均获得金额不等的资本支持。尤其是今年 11 月，未知君和承葛生物双双宣布融资事件：《大事件：两家中国微生态公司融资》，在资本大环境变坏的情况下，这样的消息确实令人振奋。
目前，全球范围内监管部门对微生态制药（MMPs）尚无明确的定义，但是作为一个来源于微生物组的广义生物医药产品类别，行业内通常将之分为 3 大类：活体生物药（LBPs）、粪菌移植（FMT）、小分子微生态调节剂（SMMM）。
简单来说，MMPs 就是利用微生物或调节微生物生长的物质制成的药物制剂，并能通过微生物、神经、免疫、新陈代谢的作用来影响影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态，进一步达到预防或治疗人类疾病的效果。
LBPs 作为 MMPs 的一个子类别，也是投资和研发最为活跃的一大类，目前约占微生态制药布局的半壁江山。
美国食品药品监管局（FDA）和欧盟药典委员会（EDQM）都对 LBPs 作了清晰的界定和定义。两家机构的定义虽稍有不同，但是他们都认为 LBPs 是含有活的微生物的生物制剂，在人体上用于预防、治疗、缓解疾病。目前我国尚未对其进行明确定义。
不同于传统药物，LBPs 的作用靶点或者说起效途径是靠与肠道菌群的互作来发挥的，这是一个面向复杂生态系统的作用方式。因此用于验证 LBPs 的安全性、有效性的临床试验无法照搬传统药物的研究模式，必须考虑 LBPs 的潜在作用机制的复杂性，以及影响其安全性、有效性的外界环境因素。
对已经着手做 LBP 临床试验的公司来说，由于监管部门还没有明确的指导路径和监管流程，如何验证 LBP 的安全性和有效性面临着独特挑战。
不久前，致力于推动欧洲微生态药物研发的非盈利性产业组织Pharmabiotic Research Institute （PRI）在与相关企业共同讨论这个话题时，很多参会的业内人士提出了自己的期望，希望 PRI 和监管机构能够对 LBP 开发上该如何合理设计临床试验给出指导性意见。
我们来看看来自欧洲产业界的声音，或许是全球LBP企业面临的共同挑战，也是监管机构需要重点倾听的声音。
Haymen Girgisis 博士是 BIOSE 公司的首席医药官，该公司是欧洲 LBPs 先行者。Girgisis 博士认为，目前的药品监管框架对于 LBPs 来说不太适合。他说：“活体生物药性质非常特殊，我们不是在研究化学合成分子，而是活的微生物，而且这些活的微生物与宿主间的交流十分密切。”
Accelsiors CRO 公司在临床试验领域具有丰富的经验，其转化科学主任Jelena Héléne Cvejic 教授强调，LBP 与其宿主间多种形式的互作会直接影响试验参与者能否显示出其安全性和有效性。一款活体生物药想要成功实施临床试验必须考虑产品潜在作用机制的复杂性。
Cvejic 表示：“活体生物药的具体作用机制高度依赖于其性质和成分，以及所针对的症状，一般来说，活体生物药会通过与已有的微生物组互作给人体带来有益影响，这显示出了其受宿主菌群状态的影响。由于这种互作，活体生物药能够影响宿主的菌群构成，且当前看来它与特定疾病或机体的整体状况存在关联。”
事实上如果一款 LBP 的潜在作用机制（部分）是间接的，并且不单单靠 LBP 本身，也会依赖于微生态系统或宿主的特性，这就得需要一个新的临床试验范例。
Cvejic 补充道：“活体生物药也会通过由它产生的或者经它特定修饰后的化学分子发挥功效，产生的化合物和代谢成分可能取决于体内外能被利用的成分，体外成分显现出了饮食模式的影响。这些对宿主的状态有着至关重要的作用。”
当谈到设计活体生物药临床试验时，Girgis 认为问题的症结在于“照搬所有当前的临床指南和建议会存在挑战，它可能会削弱 LBP 有效性的表征，这意味着我们将无法获得这些药物的市场许可。”
Cvejic 认为有几个原因使得 LBP 的临床试验设计面临挑战。无论是哪种指标，其中最重要的是要关注会潜在影响有效性的环境因素。她说：“在这些试验的病人招募资格条件中，从某种程度上必须把一些额外的能够影响 LBP 与宿主互作的因素考虑进去，例如生活方式、饮食习惯和环境因素。”
Cvejic 同时指出 LBP 的剂量反应曲线是不同的。“这些产品理应能在肠道、皮肤或其它器官发挥局部作用。因此，在这些产品中我们无法讨论其生物药效尺度。如果吸收后它们在体内通过系统循环散播开来，这就会成为问题，反而不是好处。”
“另外，传统的药代动力学参数也无法应用，因为在人体组织和体液中用与传统药物一样的方法去追踪这些产品的代谢路径是不太可能的。”
Cvejic 还表示，这类产品的安全性也不是那么清晰，虽然医药专家认为这些产品是相对安全的，但“在产品毒性的问题上，因为它不是传统药物，活体生物药与剂量不是直接相关的，相反它高度依赖宿主的状态。因此，在某些案例中即使是低剂量的产品也会引发安全性问题。”
Cvejic 认为，“从方案设计到产品注册需要尊重被试产品的特性以及目标适应症的特点，细化所有阶段的 LBP 临床试验过程，是开发高效安全新疗法的基础。”
RPI 表示作为行业组织，将在分析这些产品现有的方案基础上，确定与 LBP 临床试验设计有关的关键问题，并给出在 LBP 开发中尽可能通用的指导方法和所需的特殊监管框架，反馈给监管机构。
1.http://www.microbiometimes.com/group-examines-the-unique-challenges-of-clinical-trials-for-development-of-microbiotic-medicinal-products-including-live-biotherapeutic-products/2.http://www.sohu.com/a/277933780_3549003.https://mp.weixin.qq.com/s/PTAwhhbYhVBFALBEuGDQYg4.https://mp.weixin.qq.com/s/qGplvh8PiH5uqwrQl2c2pw