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这是《肠道产业》第 131 篇文章
《科学》评2019十大科学突破
Gordon团队成果入选
12 月 19 日，《科学》官网重磅发布 2019 年度十大科学突破，“Microbes combat malnourishment（微生物对抗营养不良）”位居十大之列！
改善肠道微生物的补充剂有望改变孟加拉国儿童的营养状况。
（图片来源：《科学》杂志官网）
每年有数百万严重营养不良的儿童无法完全康复，即使他们饱食后仍会发育不良并身患疾病。10 年研究指出了根源所在：他们的肠道微生物尚未成熟。
今年，一个国际团队在这项研究的基础上，提出了一种低成本、易于获得的补充剂，该补充剂可优先刺激有益肠道细菌的生长。在一个小型试验中，补充剂表现良好，科学家目前正进行大规模临床试验，以了解该补充剂在防止发育迟缓方面的表现。
早期的研究表明,营养不良儿童的肠道菌群呈现发育不成熟的特征，而成熟的菌群是对营养做出良好反应的关键。研究团队首先鉴定出 15 种细菌,含这 15 种细菌的菌群可反映肠道菌群发育成熟。
他们还找出了包括血浆蛋白在内的血液标记物与营养不良导致的菌群发育滞后的关联。然后他们在小鼠和仔猪身上试验在发展中国家易获取的各种食物组合，观察肠道菌群的变化；最后在一项初步临床研究中针对营养不良的儿童进行了饮食干预。
结果显示，作为落后地区食品援助的标配，奶粉和大米对关键细菌的生长几乎没什么帮助，但含有鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的补充剂有助于促进肠道菌群的成熟。经过短期临床试验后，食用这种补充剂的营养不良儿童血液中含有更多的血浆蛋白质和代谢物，这些都是正常发育的标志物。
研究者正在长期跟踪更多接受饮食干预的儿童，以了解菌群变化是否能让发育迟缓的儿童得以恢复，这是改善菌群有助于解决营养不良这一世界难题的最终证据。如果可以，特别是如果这种治疗方法不用去医院，可以直接在家里进行（这是对抗营养不良这一世界难题的趋势），那么影响可能是巨大的。
熟悉菌群研究领域的读者会知道这一研究成果出自 Jeffrey Gordon 团队，看完《科学》的评价，我们来回顾一下《热心肠日报》收录的 Gordon 团队今年 7 月发表在《科学》杂志上相关的两项研究：
Science：促进肠道菌群成熟的辅食或可治疗营养不良儿童
①
严重急性营养不良患儿接受标准治疗后转为持续中度急性营养不良（MAM），伴随持续的肠道菌群发育滞后（不成熟），血浆蛋白、代谢物、生理指标和年龄相关的肠道菌群成员间有显著关联；②
在人源化悉生动物中筛选旨在促进菌群成熟的辅食（MDCF）成分，并在定植 MAM 菌群的悉生动物模型中验证其功效；③
在临床试验中，含鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的MDCF，明显改善了 MAM 患儿的菌群以及与生长、发育和免疫功能等相关的血浆蛋白质组标志物。
Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children
07-12, doi: 10.1126/science.aau4732【主编评语】儿童营养不良导致生长迟缓和不成熟的肠道菌群，现有的治疗干预措施结果不尽如人意。最新一期《Science》背靠背发表了来自菌群领域大牛 Jeffrey
Gordon 团队的两项研究（另一项研究见http://www.mr-gut.cn/papers/read/1039015895），揭示了健康儿童肠道菌群的发育特征，以及营养不良儿童的菌群发育滞后及其与血液标志物的关联，以限菌动物为模型筛选出可促进菌群成熟的辅食成分，并在一项初步临床试验中显示出该策略治疗儿童营养不良的潜力。这两项研究为菌群导向的饮食干预提供了一个很好的范例，鉴定反映菌群发育程度的共变“生态群”的方法，也值得微生态领域的研究者参考借鉴。（@mildbreeze）Science：含 15 个共变细菌的菌群“框架”，可反映肠道菌群发育程度
①
分析孟加拉健康婴儿 1 月龄至 5 岁的肠道菌群，鉴定出含 15 个共变 OTU 的“生态群”；②
对印度和秘鲁儿童的分析显示，该生态群是发育中的肠道菌群的一个保守的结构特征，其变化可反映肠道菌群的发育程度；③
该生态群可区分不同程度的营养不良婴儿，并可衡量患儿治疗后的肠道菌群修复情况；④
在定植了含该生态群细菌的限菌仔猪中，随着断奶并喂养孟加拉婴儿辅食，仔猪肠道菌群复现了健康婴儿同阶段的变化情况，并分析了菌群代谢通路的改变。
A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development
07-12, doi: 10.1126/science.aau4735【主编评语】儿童营养不良导致生长迟缓和不成熟的肠道菌群，现有的治疗干预措施结果不尽如人意。最新一期《Science》背靠背发表了来自菌群领域大牛 Jeffery
Gordon 团队的两项研究（另一项研究见http://www.mr-gut.cn/papers/read/1035071826），揭示了健康儿童肠道菌群的发育特征，以及营养不良儿童的菌群发育滞后及其与血液标志物的关联，以限菌动物为模型筛选出可促进菌群成熟的辅食成分，并在一项初步临床试验中显示出该策略治疗儿童营养不良的潜力。这两项研究为菌群导向的饮食干预提供了一个很好的范例，鉴定反映菌群发育程度的共变“生态群”的方法，也值得微生态领域的研究者参考借鉴。（@mildbreeze）
本节资料来源：https://vis.sciencemag.org/breakthrough2019/finalists/#Microbes-combat
大肠杆菌，也就是聚集在紫色基质上的黄色杆状菌，会引起食物中毒，但大多数菌株不仅无害，而且有益。大肠杆菌存在于人的肠道中，并发挥着重要的功能，如制造维生素 K 和 B12，以及击退引起疾病的细菌。
今天我们还特别推荐《国家地理》2020 年 1 月刊，这本“医学的未来”开年特刊特别组织了微生物组特稿，阐述“从出生到老年，数万亿的微生物如何影响我们生命的各个阶段”，特别讲述了从婴儿期到老年期不同阶段科学家们目前的研究重点。
婴儿期：讲述了生命早期菌群的形成与分娩方式密切相关；婴儿期肠道菌群多样性低容易导致后期出现一系列的免疫系统问题，包括过敏、炎症性疾病和肥胖症等。
儿童时期：讲述了肠道菌群与食物过敏的关系以及未来可能的治疗方向；肠道菌群可能与包括 Ⅰ 型糖尿病在内的其他儿童疾病有关。
青春期：重点讲述了青春期易发的痤疮和皮肤微生物失调有关，并且已经有基于皮肤菌群的治疗方案。
成人期：讲述了科学家们发现菌群对运动能力有影响；以及肠道菌群和抑郁症等精神疾病紧密相关。
老年期：随着人的衰老，免疫系统的功能越来越差，各种慢性炎症高发，或许跟微生物组的衰老时钟有关。这部分也讲述了粪菌移植这种菌群干预手段可以治疗艰难梭菌感染，但仍存在风险；另外，其它干预措施包括益生菌、益生元、饮食乃至运动等，都能改变肠道菌群。
文章最后特别指出：但即使是微生物学的最大支持者也表示，目前还很难对微生物组与人类健康之间的联系得出结论。
文章以卢森堡大学的 Paul Wilmes 教授的话收尾：在我们能够真正合理地通过干预来恢复肠道微生态之前，我们需要了解健康菌群的真正构成，以及菌群赋予人类宿主的功能。我认为我们还没到那一步。
当然，作为《国家地理》杂志的特色，更是少不了美轮美奂的微生物世界大片，我们来领略一下：
粪便：肠道菌群在这个人类粪便样本中展示了它的多样性，其中包括一种比大肠杆菌长约 50 倍的巨大细菌。每个人的微生物组合都是独一无二的。科学家们正在研究这些微生物如何影响我们的健康、体重、情绪甚至性格。（摄影：MARTIN OEGGERLI）
链球菌：肺炎链球菌可以分裂成子细胞，导致严重的疾病，如脑膜炎和肺炎。但是像大肠杆菌一样，一些链球菌是无害的。这种细菌存在于我们的皮肤、口腔、呼吸道和肠道。（摄影：MARTIN OEGGERLI）
嘴唇：湿润的嘴唇富含微生物。一个女人把她的嘴压在皮氏培养皿上之后，几天后，一个微生物群兴旺起来。经常接吻的情侣口腔内的微生物群落会有相似之处。（摄影：MARTIN OEGGERLI）
臭脚：从汗湿的脚上培养而来，这些细菌附着在纤维上，在汗液中繁殖。汗液本身没有气味，但当汗液积聚起来时，它就为有气味的微生物创造了温床。（摄影：MARTIN OEGGERLI）肚脐:肚脐里有六种微生物占主导，但也发现了许多其它种类的细菌和真菌。就像人体内部的微生物群落一样，外部的微生物也因人而异。
特别说明：本文图片拍摄者是擅长捕捉微观世界的美丽瑞士分子生物学家 Martin Oeggerli。他用扫描电子显微镜制作了这些图片。样品干燥后，涂上一层金，放在真空室中。该显微镜的电子束比可见光波长短，可以捕捉到更小的物体，但没有颜色。当一种微生物的颜色已知时，Oeggerli 就会使用它。如果不是，他选择颜色来区分微生物的类型和它们的特征。
本节资料来源：https://www.nationalgeographic.com/magazine/2020/01/
12 月 15 日，全球消费品领域一项年度最大额度并购案尘埃落定。
杜邦宣布将其营养与生物科学（N&B）业务与国际香精香料公司（IFF）合并，此合并案将创建出一个市值 454 亿美元的全球食品饮料、家庭和个人护理以及健康保健市场配料和解决方案的巨头。
多家媒体已对该事件进行报道，本文仅简单记录一下要点。
根据 IFF 截至 12 月 13 日的股价计算，杜邦 N&B 业务的价值为 262 亿美元。杜邦股东将保留新实体 55.4%的股份，IFF 股东拥有剩余的 44.6%股份。这一新实体的年营收预计将超过 110 亿美元。作为此次交易的一部分，杜邦还将获得 73 亿美元的一次性现金补偿。
两家公司计划在 2021 年一季度结束前完成交易，交易完成后，Andreas Fibig 将继续担任 IFF 董事会主席和首席执行官。
杜邦执行董事长 Ed Breen（左）和 IFF 首席执行官Andreas Fibig（右）（图片来源：stronger innovation together）
杜邦的 N&B 业务包括甜味剂、乳化剂、乳制品培养物、膳食纤维以及植物蛋白、益生菌等领域，全部员工超 10000 名，这是杜邦最大的部门，也是最具吸引力的增长领域之一。即便如此，262 亿美元的高估值也远超今年8月份业内消息人士预估的 200 亿美元。
这桩并购案之前杜邦在 Ed Breen 的指挥棒下的各种并购分拆故事，已有诸多媒体报道评论，不再赘述。我们来简单了解一下合并案的另一主角。
IFF 是全球香精香料 Top 10 巨头之一，在全球市场中份额占 12.92%，这个市场份额是通过近年来 IFF 在并购市场频频出手整合而来。
2014 年 IFF 收购以色列公司 Aromor Flavors and Fragrances；2015 年收购美国香料公司 Ottens Flavours 和加拿大化妆品活性成分公司 Lucas Meyer Cosmetics；2016年收购美国食品香料公司David Michael＆Company，并将该公司与 Ottens Flavours 整合为 IFF 的Tastepoint 业务。
2018 年，IFF 以 71 亿美元的价格收购了以色列香料公司 Frutarom 之后，一举从全球第 4 大香料香精公司跃升至第 2 位。
本节资料来源：FBIF 食品饮料创新公众号；www.washingtonpost.com
植物原料巨头罗盖特旗下专门投资食品营养创新公司的 Roquette Ventures 近日与韩国公司 AP Tech 签署战略投资协议，共同拓展母乳低聚糖（HMOs）的全球业务。
2016 年，AP Tech 公司从首尔国立大学 Seo Jin Ho 教授团队那里获得了 2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL ，HMOs 的一种）的生产技术许可，该技术主要是利用谷氨酰棒状杆菌来生产 2'-FL。AP Tech 在此基础上采用差异化菌株策略寻求生产技术的突破，以确保更高的生产率和成本竞争力。目前 AP Tech公司的 HMO 生产技术已在韩国申请了 8 项专利，并将在美国、欧洲、中国、日本和印度等地申请专利。
HMOs 是自然存在于人乳中的复杂混合低聚糖，是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第 3 大成分，在母乳成分中占比 8%。HMOs 有超过 200 种不同类型的结构，且具有很强的个体差异性。HMO 现阶段的研究成果主要集中在对肠道病原微生物的抗感染作用，维持肠道微生态的平衡，调节免疫反应，促进婴儿大脑发育等方面。
作为特殊的益生元成分，HMOs 目前已被领先的国际食品企业应用于婴儿配方奶粉和婴幼儿食品中。在婴幼儿市场之外，HMOs 已被尝试应用于成人食品、宠物食品、化妆品和药品中，具有巨大的市场潜力。
目前全球范围内 HMOs 的供应商主要有 BASF（巴斯夫）、DuPont（杜邦）、Glycom、Jennewein 和 Frieslan Campina（菲仕兰）五家。罗盖特此举通过战略投资方式成为了 HMOs 的间接玩家。
罗盖特风险投资公司总经理 Edouard Nuttin 和 AP Tech 首席执行官 Chul Soo Shin
据介绍，AP Tech 的 HMOs 预计将在 2020 年第一季度获得美国 FDA 的通用安全认证（GRAS），向韩国食品和药物安全部和欧洲食品安全局提交的注册申请预计也将在 2020 年内获得认证，同时继续在亚洲（中国、越南、泰国、印度等）)、俄罗斯和拉丁美洲（巴西等）进行注册。
AP Tech 于 2018 年获得了韩国风险投资机构 KB investment、Stone Bridge Capital、Intervalue Partners 和 Maple venture investment 的 A 轮投资，并建立了 HMO 生产园区。预计 2020 年，该园区的 HMO 的年产能将达到 1000 吨级。
全球范围内的注册、产能准备以及罗盖特的加持，这些意味着 AP Tech 的 HMOs 全面商业化和全球销售将从 2020 开始。
本节资料来源：www.roquette.com；www.aptech.biz；www.nuffoodsspectrum.in
武田制药与MiTest 合作
重新定义克罗恩病的管理
12 月 13 日，Takeda 公司宣布与 MiTest Health 公司签订独家合作协议。此项合作是基于 MiTest Health 针对克罗恩病（CD）患者的一款风险和结果预测工具，这个工具经验证可以根据临床、血清学和遗传变量，帮助预测患者发生 CD 相关并发症的潜在风险，并创建可视化报告来支持患者与医生知情共享和临床决策。
双方合作是为了推进 MiTest 预测工具的使用，将这一重要医疗资源带给更多医生和患者，以重新定义克罗恩病的临床管理。
克罗恩病会引起严重的并发症，并对肠道造成不可逆转的损害，但其病程变化很大且难以预测，在考虑针对单个患者的最合适的治疗方法时，能够及早发现潜在并发症风险的预后工具至关重要。
据 MiTest 联合创始人 Corey Siegel 博士介绍，MiTest 预测工具有助于帮助克罗恩病患者和他们的医生预测患者的潜在疾病进展和并发症发生的潜在风险，从而帮助制定针对患者的个体化治疗方法，该工具将有助于医生和患者在共同知情的情况下，在患病早期即制定一个疾病管理计划。
该工具使用血样分析患者特异性血清学诊断标记和 NOD2 表达，并结合临床表型信息，在患者出现严重并发症之前预测其疾病进展的潜在风险。根据结果，该工具将创建一个病人友好型图形化风险评分，然后，医生也将收到一份专业报告，医患双方基于双方的报告进行讨论，以确定适当的临床方案。
武田制药胃肠道事业部高级副总裁 Uthra Sundaram 表示，武田认为这是一个非常有意义的工具，通过与 MiTest Health 的合作，武田期待扩大这一工具的使用范围，让更多的患者和医生从讨论中受益并进行临床决策。
MiTest Health 专注于开发基于计算机的工具，用于预测慢性病患者的预后。针对 CD 患者的这一预测工具是 2014 年开发的，通过对一组成人 CD 患者的分析和预测模型进行了验证，并在临床中开始使用。武田公司将为该工具的扩展和运营提供支持，以服务更多患者和医生。
参考资料：www.prnewswire.com/news/takeda-pharmaceuticals-u.s.a.
bitBiome以微生物单细胞基因组技术
与日本国家癌症中心开展合作研究
日本 bitBiome 公司和日本国家癌症中心近日签署了一项关于分析肠道细菌与癌症关系的合作研究协议。
本合作研究是 SCRUM-Japan 项目中 MONSTAR-SCREEN 3 期的 1 项附加研究，对参与项目的患者的部分样本进行鸟枪法宏基因组测序和肠道微生物的单细胞基因组分析。
SCRUM-Japan 是日本国家癌症中心启动的日本第 1 个产学研合作的癌症基因组筛选项目。其中研究项目 MONSTAR-SCREEN 是针对肺癌以外的多种实体瘤患者，通过血液(液体活检)致癌基因分析和肠道微生物组测序（16S rRNA测序），分析各种药物治疗的作用和副作用，该项目旨在阐明相关的生物标志物和开发新的癌症治疗方法。
bitBiome 是早稻田大学于 2018 年创办的一家初创公司，其开发的基因组分析技术平台 bit-MAP 是目前全球唯一的微生物单细胞基因组分析平台。利用bit-MAP 有可能识别以前无法识别的新型细菌，并从菌株水平的细菌基因组序列和功能的差异来评估临床结果。
日本国家癌症中心与 bitBiome 开展合作研究，是为了在通过血液(液体活检)进行致癌基因分析和肠道微生物组分析（16S rRNA）之外，通过 bit-MAP 在单个细胞水平上进一步了解由各种体细胞基因突变引起的癌症与肠道微生物组之间的关系。
据介绍，bitBiome 的这项技术使得从一个细胞中精确解码地球上任何环境中的微生物的基因组信息成为可能。利用该技术可以快速、全面地获取未知的微生物基因组信息，而不需要常规微生物组研究或复杂序列数据的计算处理所需要的复杂的分离和培养。
本节资料来源：www.prnewswire.com；www.bitbiome.co.jp
Quadrant 用唾液RNA作生物标记物
诊断自闭症
12 月 4 日，Quadrant Biosciences公司宣布首次开放 Clarifi ASD 平台,为自闭症谱系障碍（ASD）进行表观遗传检测。该平台是基于唾液 RNA 和唾液中的微生物基础上进行检测，帮助诊断 18 个月到 6 岁的儿童自闭症。
Clarifi ASD 是 Quadrant 公司 Clarifi ™ 表观遗传诊断平台上的第一个检测产品。该平台是纽约州立大学上州医科大学和宾州州立大学医学院7年研究的成果。
宾州州立大学赫尔歇医疗中心的 Steve Hicks 博士说：“越来越多的证据表明自闭症是由孩子的基因和环境之间的互作引起的，因此，研究这两个因素（包括微生物组）的表观遗传学方法是有意义的。我们发现，一种整合了宏基因组学的‘多基因组’ RNA 方法可以准确区分患有自闭症的儿童和没有自闭症的同龄人，包括有其他发育迟缓的儿童。”
目前儿童自闭症谱系障碍高发，而能够诊断自闭症的专家相对较少，导致家庭等待自闭症诊断的时间很长。因此，虽然在 18 个月大的儿童中就可以确诊，但在今天的美国，ASD 的平均确诊年龄超过了 4 岁。早期诊断是很重要的，因为强化行为疗法已经被证明可以改善自闭症的症状，而且越早开始干预，儿童受益越多。
Clarifi ASD 唾液诊断（图片来源: Quadrant 官网）
Quadrant 创始人兼首席执行官 Richard Uhlig 说：“我们的首要任务是将诊断的平均年龄从 4 岁降到 2 岁，并让这些儿童更早地接受行为治疗。”根据Uhlig 的说法，Clarifi ASD 的目的是作为标准操作的附加工具，并且仅用于临床怀疑有自闭症谱系障碍的儿童。有了这项突破性的技术，医生可以更早地做出诊断，让患者及早接受治疗。
据该项技术的联合首席研究员 Frank Middleton 博士介绍，该技术可大大提高 ASD 评估的特异性，为 ASD 诊断提供客观支持。值得注意的是，唾液检测中还包括微小 RNAs 的检测，这些微小 RNAs 可能起源于大脑，然后沿着神经束被输送到口腔，另外还包括会直接影响肠道与大脑沟通的唾液微生物的检测。
俄亥俄州立大学医学院临床儿科和精神病学教授 Daniel Coury 表示：“在等待诊断的过程中，自闭症特异性干预常常被延迟。如果通过这项检测可以将筛查呈阳性的儿童区分为高自闭症可能性或低自闭症可能性，这可能有助于简化候诊名单，让患儿更早得到诊断和治疗。”
Clarifi ASD 背后的研究是由美国国家精神卫生研究所和美国儿科学会等机构资助的，而且有多篇已发表的研究论文支撑。据介绍，检测本身可以在线申请，但必须由医生进行订购，在美国所有州都可以订购。
目前该公司还在研究通过 Clarifi 平台进行脑震荡损伤、帕金森病等疾病的诊断。
本节资料来源：www.prnewswire.com/news/quadrant-biosciences-inc.