Nature子刊必读干货:菌群火热,但要如何申请专利保护?
微生物组疗法
微生物作为药物
治疗成分包括微生物
基于FMT的疗法
多菌株活体疗法
单菌株疗法:共生菌
单菌株疗法:工程细菌菌株
微生物组产品的专利
Box1 美国微生物组专利起诉的经验教训
最近的一个例子说明了 USPTO 目前的标准。这一例子是美国专利号 10456431,该专利名为 “治疗艰难梭菌感染的治疗”,属于 Vedanta Biosciences。专利申明 1 中记载:
1.一种药物组合物,包括纯化细菌混合物,其中所涉及的细菌菌株的16S rDNA序列与下列序列的相似性至少为 97%,SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21;一种或多种肠道聚合物(enteric polymers);所述药物组合物中每个细菌含有 1x107到 1x1010菌落形成单位(CFU);并且以为胶囊形式提供。
本专利诉讼中的主要问题是与满足 §101 规定的专利资格相关。此外,专利审查员最初认为,肠道聚合物并没有在结构或功能上对自然出现的细菌菌株做出改变,审查员认为肠道聚合物“仅仅‘保护’了细菌菌株”,但是实际上没有对细菌菌株本身做出任何改变。
(US 10456431 的文件记录可在 USPTO 的公共配对门户网站上找到,https://portal.uspto.gov/pair/PublicPair)
然而,USPTO 后续通过了此专利的申请,因为 USPTO 认为胶囊形式的细菌混合物与其他元素(包括肠道聚合物)的结合是合理的。“将司法例外运用到实际应用中,如本案例中的组合产生了可帮助药物运送至受试者消化道内的特定位置的功能特性。”
为微生物组疗法申请专利
Box2 微生物专利的挑战:来自欧洲的经验
专利异议被广泛用于攻击欧洲专利局(European Patent Ofce, EPO)授予的专利。
2019 年针对欧洲专利号为(EP)2575835 的反对诉讼受到密切关注,该专利由东京大学拥有,独家授权给 Vedanta Biosciences 公司,该案例展现了微生物治疗专利申请面对的激烈挑战。
这一案件的反对者有 6 位:雀巢公司、Seres Terapeutics 公司和 4 位匿名反对者。
这项专利申明中表示该成分可用于治疗感染性病、自身免疫性疾病或过敏性疾病。专利的申明 1 记载如下:
一种用于治疗或预防感染性疾病、自身免疫性疾病或过敏性疾病的组合物,所述组合物包括作为活性成分的细菌,所述细菌包括能够形成孢子的属于 IV 和 XIVa 类的梭状芽孢杆菌的组合,该组合可诱导受试者中转录因子 FoxP3 阳性调节性 T 细胞的增殖或积累。
专利受到质疑的理由如下:
A.披露的有效性[《欧洲专利公约》第 83 条;与《美国法典》第 35 部分第 §112(a)相似]
对手观点如下:
1.申明中提出的可以使用该成分治疗感染性疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病是不可信的;
2.在专利申明中包括的这些细菌中,难以确定哪一种细菌具有 FoxP3+ 调节 T 细胞诱导效应;
3.本专利没有充分描述如何鉴定“形成孢子”的菌株;
4.传染性疾病可以从免疫抑制性 FoxP3+ 调节 T 细胞的增加中受益是难以置信的。
B.新颖性和创造性步骤(《欧洲专利公约》第 54 和 56 条;与《美国法典》第 35 部分第 §102 和 §103)
反对者引用了超过 120 多篇现有的参考文献,包括有关 IBD 治疗的摘要,以及与 FMT 相关的文献。反对者认为 FMT 本身就包含能够形成孢子的属于IV和 XIVa 类的梭状芽孢杆菌。
在诉讼之前,专利所有人提交了适用于自身免疫性疾病主张的撤回申请。(在 2020 年 4 月 29 日,针对三种疾病的 EP 3178483、EP 3539548 和 EP 355261 获批,上述专利的申请优先级高于 EP2575835。获批的专利中包括针对治疗自身免疫疾病的专利申明。)
在三天的口头听证会上,讨论了大量的辅助申明修正案,最终 EPO 作出决议,认为以下修正申明有效(修改部分用下划线表现):
1一种通过诱导转录因子 FoxP3 阳性调节性 T 细胞的增殖或积累来治疗或预防感染性疾病或过敏性疾病的组合物,所述组合物包括作为活性成分的梭菌属的细菌,所述细菌包括能够形成孢子且属于 IV 和 XIVa 类梭状芽孢杆菌的组合,其组合可诱导受试者的转录因子 FoxP3 阳性调节性 T 细胞的增殖或积聚。
简言之,EPO 驳回或合理化了披露不足的问题,并将重点放在专利提出的新认识上,即可诱导 FoxP3+调节性 T 细胞的特定集群细菌具有治疗效果。
专家小组认为,通过调节 T 细胞诱导的机制直接和所述疾病的治疗相联系,属于 “一种新的临床情况”,临床医生可依据此调整治疗方法,比如,避免某些与 FMT 相关的问题。
在此基础上,EPO 认为,该专利区别于现有技术,原因是现有技术没有认识到或者忽视了包括所述细菌在内的组合物对调节 T 细胞诱导的重要性。
专利的有效性和未来的发展
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