抗氧化+抗炎症，一类大肠杆菌代谢产物带来惊喜？| 热心肠日报

今天是第1535期日报。

Nature子刊：一类具有抗氧化及抗炎症作用的新型大肠杆菌代谢产物

Nature Microbiology[IF:15.54]

① 鉴定出大肠杆菌可通过一种先前未知的代谢途径产生一类蝶呤-苯丙酮酸盐轭合物——colipterin；② 在亚抑制浓度的磺胺甲恶唑中，大肠杆菌产生的colipterin显著上调；③ 与monapterin生物合成相关的folX/M基因，以及芳香族氨基酸转氨基作用相关的aspC/tyrB基因对于colipterin合成通路的起始是必需的；④ Colipterin具有抗氧化及抗炎症作用，在结肠炎小鼠模型中，colipterin可促进结肠巨噬细胞产生IL-10，并改善结肠炎症状。

Sulfamethoxazole drug stress upregulates antioxidant immunomodulatory metabolites in Escherichia coli
07-27, doi: 10.1038/s41564-020-0763-4

【主编评语】不同的大肠杆菌菌株在宿主胃肠道中可发挥益生菌、共生菌及致病菌等不同作用。Nature Microbiology上发表的一项最新研究，发现大肠杆菌可产生一种具有抗氧化及抗炎症作用的代谢产物——colipterin，在磺胺甲恶唑（抗叶酸药物，用于治疗IBD患者的感染）的压力下，大肠杆菌产生的colipterin增加。在多种细胞系及人原代细胞中，colipterin可上调IL-8及IL-10的产生；在结肠炎小鼠模型中，colipterin可上调IL-10以缓解肠道炎症。（@szx）

Nature Reviews：肠上皮糖基化及其与菌群和IBD的关系（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 遗传、环境、免疫及肠道菌群等因素可通过多种转录及酶促途径，从发育上及空间上调控肠道上皮的糖基化修饰；② 肠道上皮中的多糖可作为细菌黏附素的配体或细菌的营养物质，以调控肠道菌群的组成及空间组织；③ IBD患者的肠道上皮糖基化发生改变，可通过影响肠道上皮屏障、多糖-凝集素互作、宿主-菌群互作及粘膜免疫，以促进肠道炎症；④ 直接（糖苷酶抑制剂等）或间接（调控菌群、影响蛋白-多糖互作等）方式调控肠道多糖组或可用于治疗IBD。

Intestinal epithelial glycosylation in homeostasis and gut microbiota interactions in IBD
07-24, doi: 10.1038/s41575-020-0331-7

【主编评语】越来越多的研究表明，肠道上皮糖基化与炎症性肠病（IBD）密切相关。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了包括遗传、环境、肠道菌群、免疫等因素调控肠道上皮糖基化的途径，并重点关注了IBD患者肠道上皮糖基化的变化、机制及影响，同时讨论了靶向肠道上皮糖基化以治疗IBD的潜在可能。（@szx）

肠道菌群如何影响IBD治疗药物的代谢（综述）

Journal of Crohn's and Colitis[IF:8.658]

① 对于柳氮磺胺吡啶、巴柳氮和奥沙拉秦等难吸收药物，肠道菌群可裂解药物中的偶氮键释放出活性部分5-氨基水杨酸，同时使用益生菌可能进一步增强对这类药物的吸收；② 肠道菌群可将甲氨蝶呤代谢为无毒性形式，肠道菌群组成与甲氨蝶呤的疗效相关；③ 肠道菌群可将硫鸟嘌呤转化为有药理活性的6-硫鸟嘌呤核苷酸，无需宿主代谢；④ 糖皮质激素可能易于被细菌降解，代谢稳定性可能取决于其化学结构以及与菌群接触的时间。

Gut microbiota-driven drug metabolism in inflammatory bowel disease
07-11, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa143

【主编评语】肠道菌群在药物代谢中发挥重要作用。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一篇综述文章，共列入了89篇文献，以总结肠道菌群在IBD治疗药物代谢中的作用，强调了肠道菌群可能对IBD治疗药物的疗效产生的潜在影响。（@szx）

中国药科大学：靶向菌群的新型药物递送系统或能治疗IBD

Nanoscale[IF:6.895]

① 构建由介孔二氧化硅核和多层聚合物涂层组成的MS，可在肠道菌群特异性偶氮还原酶的存在下分解释放预载药物，同时激活菌群色氨酸代谢，激活芳香烃受体（AHR），增强抗炎作用；② MS在酸性和中性条件保持稳定，并对连二亚硫酸盐（体外模拟偶氮还原酶环境）具有良好的响应性；③ 载有氢化可的松的MS在结肠粘膜有最佳的药物积累，上消化道的药物释放最少；④ MS改善小鼠肠道菌群稳态，缓解DSS导致的结肠上皮损伤和肠道炎症，增加AHR激动剂水平。

Orally administered mesoporous silica capped with the cucurbit[8]uril complex to combat colitis and improve intestinal homeostasis by targeting the gut microbiota
07-10, doi: 10.1039/D0NR03037F

【主编评语】中国药科大学胡驰、Lili Xu和狄斌与团队在Nanoscale上发表文章，研发出多层聚合物涂层的二氧化硅可加载药物，在肠道菌群特异性偶氮还原酶的作用下分解释放预载药物氢化可的松，在结肠粘膜处释放药物，通过靶向肠道菌群稳态，缓解结肠炎。该药物递送系统或可用于开发炎症性肠病靶向肠道微生物的治疗方法。（@爱的抉择）

克罗恩病相关大肠杆菌可诱导Th1细胞和肠道炎症

Gut Microbes[IF:7.74]

① CD患者的小肠粘膜菌群组成显著不同于对照，肠杆菌科、瘤胃菌科及拟杆菌科增加；② 对CD患者的小肠粘膜样本进行厌氧培养，分离出80株菌株；③ 选取其中9株菌株，分别属于9个在CD患者中显著富集的菌种（包括大肠杆菌、活泼瘤胃球菌等）；④ 将9株菌株定殖于无菌小鼠中，可显著增加Th1细胞及Th17细胞在肠道中的累积；⑤ 其中，大肠杆菌35A1诱导Th1细胞及肠道炎症的能力最强，而大肠杆菌对肠道炎症的诱导表现出菌株特异性。

TH1 cell-inducing Escherichia coli strain identified from the small intestinal mucosa of patients with Crohn’s disease
07-20, doi: 10.1080/19490976.2020.1788898

【主编评语】肠道菌群失调通过影响免疫系统以促进克罗恩病（CD）的发生发展。Gut Microbes上发表的一项最新研究，对比分析了27名CD患者及17名非CD对照的小肠粘膜菌群组成，并从CD患者的小肠粘膜样本中分离培养了9株CD相关菌株。9株菌株的定殖可增强无菌小鼠的Th1细胞及Th17细胞的肠道累积，其中，大肠杆菌35A1诱导肠道Th1细胞及炎症应答的能力最强。（@szx）

Muc2粘蛋白维持菌群平衡，调控宿主先天防御

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① Muc2粘蛋白充足（Muc2+/+）和缺陷（Muc2-/-）的同窝幼崽菌群有相似的门分布，但具有独特的胃肠表型；② Muc2-/-有低度结肠炎，炎性和耐受性免疫细胞数量高，经抗生素治疗后与Muc2+/+类似；③ 抗生素治疗使Muc2+/+而非Muc2-/-以依赖ILC3的方式，对DSS诱导的结肠炎高度敏感；④ 菌群移植和骨髓移植实验表明，肠道菌群而非骨髓，介导了小鼠对DSS诱导的结肠炎易感性；⑤ Muc2-/-菌群中的特定OTU在受体Muc2+/+小鼠内的扩张或是关键。

Muc2 mucin and non-mucin microbiota confer distinct innate host defense in disease susceptibility and colonic injury
07-07, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.07.003

【主编评语】肠道MUC2粘蛋白和微生物多样性的变化与重要的肠道病理学密切相关，但它们之间的相互影响及其对肠道病理的影响仍不清楚。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatolog发表的文章，发现Muc2缺陷小鼠菌群发生变化，导致低级别结肠炎，且菌群移植可导致野生型小鼠结肠炎加剧。揭示出Muc2粘蛋白能够维持健康的肠道菌群，调控宿主先天免疫，促进肠道稳态。（@爱的抉择）

髓系细胞中的LACC1调控肠道免疫应答

Gastroenterology[IF:17.373]

① LACC1缺失可恶化小鼠结肠炎，增加肠道淋巴器官中的细菌负荷，降低小鼠肠道中的Th1/Th17细胞因子，增加Th2细胞因子；② LACC1表达对于巨噬细胞的抗细菌通路及胞内细菌清除是必需的；③ 在与CD4+ T细胞的体外共培养环境中，树突细胞中的LACC1表达对于Th1/Th17细胞因子的增加、Th2细胞因子的减少是必需的；④ 髓系细胞特异性缺失LACC1的小鼠表现出与LACC1敲除小鼠类似的表型，补充IL-12或IL-23可恢复Th1/Th17细胞因子的产生，并增强抗菌防御。

Myeloid Cell Expression of LACC1 is Required for Bacterial Clearance and Control of Intestinal Inflammation
07-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.024

【主编评语】LACC1基因的功能缺失突变与IBD等免疫疾病相关，但其如何调控肠道细菌防御及肠道炎症之间的平衡尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现缺失LACC1可导致小鼠的结肠炎恶化，并增加小鼠肠道中的细菌负荷。机制上，LACC1在巨噬细胞的抗菌应答及细菌清除中发挥重要作用，而树突细胞中的LACC1表达对于CD4+ T细胞的Th1/Th17细胞因子应答也十分关键。（@szx）

ATF6介导肠上皮细胞的内质网应激引起的炎症信号

Gastroenterology[IF:17.373]

① 鉴定出ATF6通路的15个抑制因子和7个激活因子（如CSNK2B、ACSL1）；② 在细胞、类器官和小鼠中，抑制CSNK2B和ACSL1降低衣霉素引起的ATF6激活，降低ATF6靶基因HSP90B1、HSPA5和NF-κB报告基因的表达，减少CXCL1和TNF表达，降低肠道炎症和肠上皮死亡；③ 类器官的肠上皮（IEC）缺失Atg16l1或Xbp1增加ATF6及靶基因表达；④ 克罗恩病人的回肠IEC有更高水平的 ATF6、CSNK2B和HSPA5基因和激活的ATF6蛋白，抑制CSNK2B和ACSL1降低ATF6靶基因，如TNF。

Activating Transcription Factor 6 Mediates Inflammatory Signals in Intestinal Epithelial Cells Upon Endoplasmic Reticulum Stress
07-12, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.088

【主编评语】Gastroenterology近期发表的文章发现，克罗恩病人的回肠上皮细胞中CSNK2B和HSPA5表达增加，上调激活的ATF6，进而增加内质网应激中TNF及其它炎性细胞因子的表达。抑制ATF6信号通路或能成为治疗炎症性肠病的一种策略。（@爱的抉择）

Lancet子刊：腹腔镜回盲肠切除术或可作为克罗恩病的治疗选择

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① LIR!C比较腹腔镜回盲部切除术与英夫利昔单抗治疗克罗恩病（CD）末端回肠炎的效果；② 切除组69例患者中，26%进行anti-TNF治疗，42%无需额外CD相关药物治疗（其中48%接受预防性免疫调节剂治疗），无人进行CD相关二次切除术；③ 英夫利昔单抗组65例患者中，48%进行CD相关切除术，其余均维持、切换或加强抗TNF治疗；④ 两组治疗效果维持时间相似，无需额外CD相关治疗的中位时间分别为33和34个月；⑤ 两组中，免疫调节剂与治疗效果的持续时间有关。

Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn's disease: retrospective long-term follow-up of the LIR!C trial
06-30, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30117-5

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology发表的文章，LIR!C试验的回顾性长期随访研究表明，当常规治疗不起作用时，腹腔镜回盲肠切除术或可作为克罗恩病局限性和炎性末端回肠炎患者的一种治疗选择。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：szx，楸楸，Unbroken，王文东，陈彬林-广西妇幼保健院-营养科

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