黄秀娟等再发GUT：新冠病毒在肠道悄悄活跃并与菌群改变相关 | 热心肠日报

今天是第1527期日报。

港中大团队：与新冠病毒肠道感染相关的肠道菌群特征

Gut[IF:19.819]

① 纳入15名新冠患者，分析粪便样本中的新冠病毒转录活性，及其与粪便菌群的关联；② 7名患者无胃肠道症状，但粪便中存在新冠病毒活跃复制和转录的特征，3名患者在呼吸道样本转阴后仍存在粪便新冠病毒感染特征；③ 高病毒感染特征者的菌群中，4种机会致病菌（两种柯林斯菌、婴儿链球菌、摩氏摩根氏菌）丰度较高，核苷酸和氨基酸的生物合成与糖酵解等功能增强；④ 低病毒感染特征者的菌群中，粪副拟杆菌等4种产短链脂肪酸菌的丰度较高。

Depicting SARS-CoV-2 faecal viral activity in association with gut microbiota composition in patients with COVID-19
07-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322294

【主编评语】部分COVID-19（新冠）患者存在胃肠道症状，但人们对于新冠病毒在胃肠道中的活性和感染性仍所知甚少。此前的体外细胞感染模型研究显示，新冠病毒在细胞内的活跃复制和感染特征，表现为转录组分析中其基因组序列的3‘端覆盖度高于5'端。香港中文大学黄秀娟（Siew C Ng）团队在Gut杂志发表的最新研究中，通过提取新冠患者粪便病毒RNA并进行鸟枪法宏基因组测序，分析了患者粪便中的上述新冠病毒活性特征，表明存在无症状的新冠病毒肠道感染，且这种活跃的感染可持续至呼吸道病毒转阴后。他们进一步分析了肠道菌群的组成和功能，鉴定出与新冠病毒肠道感染相关的菌群特征：条件致病菌富集、有益菌群丧失以及特定代谢功能的变化。（@mildbreeze）

国内团队：新冠病毒在肠道内活跃复制的直接证据

Clinical Infectious Diseases[IF:8.313]

① 一例直肠癌患者在术后第3天开始发热，第7天确诊新冠肺炎；② 在患者的直肠切除样本中检测到新冠病毒RNA，且电子显微镜下观察到肠上皮细胞中典型的新冠病毒颗粒；③ 大量的淋巴细胞和巨噬细胞（部分为新冠病毒阳性）浸润到固有层，但没有明显的肠粘膜损伤；④ 推测新冠病毒利用循环系统中的免疫细胞从肺部传播到远端器官；⑤ 本研究首次报道了在新冠潜伏期时新冠病毒在直肠活跃复制的直接证据。

Direct evidence of active SARS-CoV-2 replication in the intestine
07-08, doi: 10.1093/cid/ciaa925

【主编评语】武汉大学中南医院江从庆和中科院武汉病毒所陈全姣与团队的研究，近期在Clinical Infectious Diseases期刊发表，通过对一例进行直肠癌切除术患者案例的回顾性分析，首次报道了在感染潜伏期内新冠病毒已在肠道活跃复制的直接证据。（@mildbreeze）

新冠疫情期间该怎样吃？（综述）

Nutrition Reviews[IF:6.5]

① 对13篇新冠流行期间的营养指南进行总结；② 鼓励摄入新鲜食物，如水果、蔬菜、全谷物、低脂乳品和健康脂肪（如橄榄油和鱼油），限制摄入含糖饮料和高热量高盐的加工食品；③ 维生素C和D、锌和硒等膳食补充剂，或有益于呼吸道病毒感染者或风险人群以及缺乏相关营养者；④ 母乳对孩子免疫功能有益，即使母亲确诊新冠也应鼓励母乳喂养，但需做好卫生防护；⑤ 尚无充分证据表明食品或其包装与新冠传播有关，但处理和制备食品时应遵循良好卫生习惯。

Dietary recommendations during the COVID-19 pandemic
07-12, doi: 10.1093/nutrit/nuaa067

【主编评语】良好的营养可以帮助人们抵御疾病。在新冠疫情流行期间，不少学术组织和政府机构都出台了营养指南，给出了一系列饮食建议。Nutrition Reviews杂志近期发表的一篇综述，对不同指南的内容进行了整理汇总，供专业人士参考。（@mildbreeze）

卞兆祥、陈烨等：自噬调控因子NRBF2促进清除凋亡细胞，抑制肠道炎症

Autophagy[IF:9.77]

① NRBF2的缺失恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，促进凋亡细胞累积；② 缺失NRBF2抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除，将NRBF2阳性巨噬细胞过继转移给NRBF2缺陷小鼠可缓解DSS诱导的结肠炎；③ NRBF2对于RAB7+ 晚期吞噬体形成是必需的，以促进含有凋亡细胞的吞噬体与溶酶体的融合；④ 在UC患者的结肠活检样本中，结肠巨噬细胞中的NRBF2上调，并可观察到NRBF2阳性细胞对凋亡细胞的吞噬；⑤ 活动性UC患者的疾病严重程度与结肠活检样本中的凋亡细胞累积呈正相关。

PI3KC3 complex subunit NRBF2 is required for apoptotic cell clearance to restrict intestinal inflammation
05-19, doi: 10.1080/15548627.2020.1741332

【主编评语】NRBF2是ATG14-BECN1/Beclin 1-PIK3C3/VPS34复合物中的一个调节亚基，对自噬有正向调控作用。近期，澳门大学路嘉宏、香港浸会大学卞兆祥和李敏、南方医科大学南方医院陈烨作为共同通讯作者在Autophagy上发表的一项研究发现，缺失NRBF2可抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除，以恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。在溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠活检样本中，巨噬细胞的NRBF2表达上调，而凋亡细胞的累积与疾病严重程度显著正相关。该研究结果揭示，NRBF2通过促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬与清除，在肠道炎症中起到保护性作用。（@szx）

慢性肠道炎症中，雌激素信号如何调控Treg

PNAS[IF:9.412]

① ERβ特异性信号对于雌激素介导的Treg分化是必需的；② 在女性克罗恩病患者的回肠粘膜及外周血T细胞中，ERβ的表达显著下调；③ 在自发克罗恩病样回肠炎（SAMP）小鼠中，ERβ的缺失增强雌鼠（而非雄鼠）的回肠炎症；④ 缺失ERβ的SAMP雌鼠的肠道Treg显著减少，且其免疫抑制功能显著降低；⑤ 机制上，ERβ的表达下调导致Tsc22d3（糖皮质激素应答转录因子）的过表达，后者可抑制成熟Treg的免疫抑制功能，而在正常的成熟Treg中的表达较低。

Impaired estrogen signaling underlies regulatory T cell loss-of-function in the chronically inflamed intestine
07-06, doi: 10.1073/pnas.2002266117

【主编评语】17β雌二醇（雌激素）信号通过作用于雌激素受体（ER，包括ERα与ERβ）发挥转录调控作用，ER在免疫细胞中广泛表达，但如何调控免疫应答尚未完全明确。来自PNAS上发表的一项最新研究，报道了ERβ信号通过介导调节性T细胞（Treg）分化而发挥免疫调控作用的机制：ERβ信号可抑制Treg中的Tsc22d3表达以维持其免疫抑制功能；ERβ的缺失可减少雌性小鼠的肠道Treg并损伤其免疫抑制功能，从而增强自发性回肠炎；女性克罗恩病患者的肠道及外周血T细胞中可观察到ERβ的表达降低。（@szx）

肠道ILC3的活化与抑制（综述）

Trends in Immunology[IF:13.422]

① ILC3包括淋巴组织诱导（LTi）细胞及T-bet+ ILC3，与Th17细胞类似，ILC3的发育过程需RORγt参与，并可产生IL-17及IL22；② 菌群代谢产物（SCFA等）、宿主代谢产物（视黄酸等）、髓系细胞产生的IL-23、巨噬细胞产生的IL-1β等可激活肠道ILC3；③ 肠道上皮细胞产生的IL-25、CD4+ 效应T细胞、Treg、CX3CR1+ 髓系细胞、ILC3自身的RANK信号等可抑制肠道ILC3的活化；④ 肠道神经系统也可通过神经肽、周期节律以调控ILC3的活性。

Activation and Suppression of Group 3 Innate Lymphoid Cells in the Gut
07-06, doi: 10.1016/j.it.2020.06.009

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）是富集于哺乳动物肠道内的一种组织驻留性淋巴细胞。Trends in Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群产物、细胞因子、宿主代谢产物、肠道神经系统等因素激活或抑制肠道ILC3的分子机制。（@szx）

Nature子刊：肠道Th17细胞的抗炎作用

Nature Communications[IF:12.121]

① 可产生IL-10的Th17细胞主要分布在派尔集合淋巴结及回肠中，在维持肠道免疫稳态中起到的作用并非冗余；② 敲除IL-17A+ 细胞中的IL-10，可增强小鼠的抗细菌免疫，但同时可恶化CD3单抗诱导的小肠炎症；③ TGF-β信号可通过作用于Smad3/4，激活IL-10的转录，以促进成熟Th17细胞的IL-10表达；④ 从14名健康人的结肠组织中分离出的CD4+ T细胞中，一小部分可同时产生IL-17A及IL-10；⑤ TGF-β处理健康人血液中的Th17细胞，可显著增加IL-10的表达。

The induction and function of the anti-inflammatory fate of TH17 cells
07-03, doi: 10.1038/s41467-020-17097-5

【主编评语】Th17细胞可能获得致病表型或抗炎表型，但Th17细胞的抗炎表型是退化的特征，还是能够保护宿主组织的完整性尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现尽管小肠中存在其它可产生IL-10的T细胞（Treg、TR1等），可产生IL-10的Th17细胞在维持肠道免疫稳态中发挥的作用并非冗余。在小鼠中，Th17细胞特异性缺失IL-10，可在增强抗菌免疫的同时，恶化小肠炎症。在小鼠及人的Th17细胞中，TGF-β信号均可促进IL-10的产生。（@szx）

LXR通过不同机制调控肠系膜淋巴结Th17和Treg细胞分化

Mucosal Immunology[IF:6.726]

① 机体稳态时，激活LXR不改变MLN中CD3+CD4+细胞比例，但显著减少RORγt+ Treg和Th17；② LXRα和LXRβ缺失均导致MLN中Th17增加，其中，LXRα缺失提高了Th17的存活率，RORγt+Treg仅在LXRβ缺失小鼠中增加。③ CD11c+的DC中LXR信号对于调控RORγt+Treg是必须的，但免疫细胞和肠上皮细胞的LXR信号改变均不影响MLN中Th17的分化；④ 移植LXRα缺失小鼠肠道菌群部分增加受体鼠的Th17，但抗生素清除LXRα缺失小鼠的肠道菌，不影响其Th17增多的表型。

Liver X receptor regulates Th17 and RORγt Treg cells by distinct mechanisms
07-17, doi: 10.1038/s41385-020-0323-5

【主编评语】肠道微环境是肠道CD4+ Th细胞分化的主要驱动因素。膳食复合物经核受体感应，在免疫调节中发挥重要的作用。近来一篇发表在Mucosal Immunology的文章对于小鼠肠系膜淋巴结（MLN）中Th17和RORγt+Treg细胞分化的研究发现，胆固醇代谢产物受体，肝X受体（LXR）通过不同的机制调节MLN中RORγt+ CD4 T细胞的分化，其中RORγt+Treg细胞调控依赖于树突状细胞的LXR信号活性；然而，Th17细胞的调控则不依赖于免疫细胞和肠上皮细胞中LXR信号，而可能部分依赖于肠道菌群的改变，提示LXR调控Th17细胞分化并不依赖于免疫细胞自身，而更多的在于更多的外来因素。（@Zhonghua）

Cell：靶向糖酵解或可治疗Th17细胞介导的自身免疫疾病

Cell[IF:38.637]

① 相比于共生细菌诱导的稳态Th17细胞，炎症性Th17细胞中的多种糖酵解通路基因表达显著升高；② Gpi1对于致脑炎和致结肠炎的炎症性Th17细胞（而非稳态Th17细胞）是必需的，而磷酸丙糖异构酶1（Tpi1）等其它糖酵解通路基因对于两种Th17细胞都是必需的；③ 在稳态下缺失Gpi1时，磷酸戊糖途径的活性足够维持基础的糖酵解通量，而线粒体氧化磷酸化的增强可补偿糖酵解通量的降低；④ 炎症性Th17细胞处于低氧环境中，因而无法通过增强线粒体呼吸补偿减少的糖酵解通量。

Niche-Selective Inhibition of Pathogenic Th17 Cells by Targeting Metabolic Redundancy
07-01, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.014

【主编评语】因糖酵解通路通常扮演了必需的“看家”角色，靶向糖酵解通路用于治疗疾病被认为是难以实现的。来自Cell上发表的一项最新研究，相比于稳态Th17细胞，炎症性Th17细胞的糖酵解通路基因高表达。在多种糖酵解通路基因中，仅有葡萄糖磷酸异构酶（Gpi1）的缺失对于稳态Th17细胞则无显著影响，而对于炎症性Th17细胞是必需的。机制上，稳态Th17细胞的磷酸戊糖途径及线粒体氧化磷酸化可补偿Gpi1缺失造成的糖酵解通量降低。该研究提示，靶向Gpi1或可用于治疗Th17细胞介导的自身免疫疾病，而未来的研究可进一步探索靶向代谢冗余性以治疗免疫疾病的可能。（@szx）

Science子刊：持续的经典IL-6受体信号维持Th17细胞的功能

Science Immunology[IF:13.44]

① IL-6信号对于Naive CD4+ T细胞及Th17细胞诱导的小鼠结肠炎发展是必需的；② Th17细胞的转录特性及致病性的维持依赖于持续的经典IL-6受体信号（而非可溶性IL-6受体介导的反式信号）；③ 在缺失IL-6Rα的Th17细胞中，IL-6反式信号可激活STAT1及STAT3；④ RORγt的表达可维持IL-6Rα-/- Th17细胞的Th17相关转录特性，但无法完全抑制其向Th1细胞的转分化；⑤ 将野生型Th17细胞与缺失IL-6Rα的Th17细胞共转移，无法恢复后者的Th17相关表型。

TH17 cells require ongoing classic IL-6 receptor signaling to retain transcriptional and functional identity
07-17, doi: 10.1126/sciimmunol.aaw2262

【主编评语】IL-6信号通过激活STAT3调控Th17相关基因的表达，以诱导Th17细胞的发育。Science Immunology上发表的一项最新研究，报道了IL-6信号在Th17细胞的诱导与维持中均发挥了不可或缺的作用，其中经典IL-6受体信号（而非可溶性IL-6受体信号）在维持Th17细胞的转录及功能特性中是必需的。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Dr.陈彬林，szx，Zhonghua

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